姚嘉明 劉彬彬

作者單位：310007 杭州市中醫(yī)院

膽汁淤積（cholestasis）是由于各種肝內(nèi)或肝外原因?qū)е履懼纬?、分泌和排泄出現(xiàn)障礙從而造成膽汁不能從膽管流入十二指腸進(jìn)入血液的病理狀態(tài)。該病可無(wú)癥狀早期發(fā)病，僅出現(xiàn)血清ALP和GGT水平升高，可伴高膽紅素血癥，出現(xiàn)乏力、厭食油膩、皮膚瘙癢、尿色加深和黃疸等癥狀，重癥者可并發(fā)肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。膽汁淤積性肝病指各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的各類(lèi)肝膽疾病，發(fā)病時(shí)膽汁淤積的出現(xiàn)也會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的損害［1］。根據(jù)病變部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積，以前者占多數(shù)。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）因可累及肝內(nèi)和/或肝外膽管，一部分患者可同時(shí)出現(xiàn)肝內(nèi)及肝外部分病變［2］。本文對(duì)該病中醫(yī)及西醫(yī)治療進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 肝內(nèi)膽汁淤積的病因較多，如原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、酒精性及非酒精性脂肪肝、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、各種原因所致的肝硬化、妊娠期膽汁淤積癥（ICP）、新生兒膽汁淤積癥、全身感染、外科手術(shù)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）等。持續(xù)性肝內(nèi)膽汁淤積可發(fā)展成肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭而危及生命。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，已發(fā)現(xiàn)的主要有肝細(xì)胞及膽管對(duì)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙、氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞損傷、AQP8介導(dǎo)的毛細(xì)膽管水通透性減弱所導(dǎo)致的膽汁分泌及流動(dòng)障礙、腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)有害代謝物的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制失衡并出現(xiàn)免疫應(yīng)答異常等［3］。在膽汁淤積過(guò)程中，膽汁酸、膽紅素等膽汁成分增加，激活膽汁酸代謝相關(guān)核受體，上調(diào)或下調(diào)相關(guān)靶基因，減少膽汁酸的合成和輸出，增強(qiáng)肝臟對(duì)膽汁淤積成分的解毒作用，但這種機(jī)體自身的代償作用是有一定限度的，并不能達(dá)到完全緩解。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī) 肝內(nèi)膽汁淤積屬祖國(guó)醫(yī)學(xué) “黃疸”、“黑疸”、“血瘀”之列?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次提出黃疸病的主癥“目黃”，并認(rèn)為脾胃是其病位。《傷寒論》認(rèn)為濕熱、寒濕、血瘀、火邪是黃疸病的病因，而濕邪是黃疸病的首要致病因素?！督饏T要略》提出“黃家所得，從濕得之”、“諸病黃家，但利其小便”，即在診治黃疸時(shí)需要重視利小便，確立 “祛濕清熱，通利二便”的基本法則。至現(xiàn)代，醫(yī)者普遍認(rèn)為該病的病機(jī)主要是：濕熱痹阻脾胃氣機(jī)，中焦氣滯，氣血瘀阻，水濕內(nèi)停，導(dǎo)致肝膽疏泄失常、膽汁外溢［4］。

2 肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的西醫(yī)治療

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病的治療最重要是找到誘發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積的基礎(chǔ)病因，從而進(jìn)行病因治療［5］。如針對(duì)PSC等膽管免疫性損傷，可采用抑制免疫治療；重癥感染所致的肝內(nèi)膽汁淤積應(yīng)及時(shí)抗感染治療；因藥物性肝損傷所導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積應(yīng)立即停用可疑藥物等。除病因治療外，目前臨床上針對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積藥物的療效仍有諸多不足。藥物治療的策略是保護(hù)肝細(xì)胞，防止膽汁中有害成分進(jìn)一步損害肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞；增強(qiáng)防御性運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白的表達(dá)及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，加強(qiáng)膽汁酸代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群［6］。

2.1 熊去氧膽酸（UDCA） 其作用機(jī)制主要包括促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)、保護(hù)膽管細(xì)胞、抗膽汁酸細(xì)胞毒性、抗膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抗氧化應(yīng)激等［7］。目前的指南推薦使用13～15mg/（kg·d）的UDCA作為PBC的一線治療藥物。臨床研究表明UDCA能改善該病患者的血清肝功能和肝臟組織學(xué)損傷，緩解癥狀，提高生存率，降低肝移植率［8］。盡管該藥現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間，安全性較好，但目前仍存在一些問(wèn)題，比如如何影響免疫系統(tǒng)、如何細(xì)化規(guī)范適應(yīng)證及給藥劑量等。雖然UDCA的耐受性較好，可以提高肝移植后的存活率，但約40%的患者對(duì)其無(wú)反應(yīng)，且有進(jìn)展的危險(xiǎn)［9］。UDCA無(wú)應(yīng)答者10年累積肝并發(fā)癥發(fā)生率＞30%［10］。

2.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 根據(jù)FDA發(fā)布的《妊娠藥物危害分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》，該藥屬于罕見(jiàn)的A類(lèi)治療肝病的藥物，其可通過(guò)轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，加速雌激素代謝產(chǎn)物的失活，增加谷胱甘肽的合成，起到解毒和保護(hù)肝細(xì)胞的作用，從而減輕膽汁淤積，恢復(fù)肝細(xì)胞功能［11］。臨床研究證實(shí)，應(yīng)用SAMe后，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者的瘙癢癥狀及血清肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、直接膽紅素水平有明顯好轉(zhuǎn)［12］。

2.3 免疫抑制藥物 此類(lèi)藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，其可應(yīng)用于多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制機(jī)體的免疫功能，減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膽汁分泌及排泄，從而減輕膽汁淤積的癥狀，改善肝功能［13］。但此類(lèi)藥物存在明顯的藥物副作用，如影響肝腎功能和血液、免疫系統(tǒng)，臨床應(yīng)用時(shí)必需充分權(quán)衡利弊。

2.4 膽汁酸代謝相關(guān)核受體 （1）FXR激動(dòng)劑：可通過(guò)激活FXR及其下游的信號(hào)通路，改善膽汁酸代謝從而減輕膽汁淤積。奧貝膽酸（OCA）是一種能選擇性激活FXR的鵝去氧膽酸的半合成類(lèi)似物。國(guó)外有臨床研究表明，與安慰劑比較，12個(gè)月的OCA治療可使血清堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素顯著改善，這種效果持續(xù)了2年［14］。（2）過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α激動(dòng)劑：PPAR-α能通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)從而維持膽固醇、脂質(zhì)和膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。貝特類(lèi)藥物是一種PPAR-α激動(dòng)劑，對(duì)于UDCA應(yīng)答不良的PBC患者，其能改善相關(guān)肝功能指標(biāo)及肝組織學(xué)表現(xiàn)［15］。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加用非諾貝特時(shí)，對(duì)單用UDCA不應(yīng)答或不完全應(yīng)答的患者中有69%達(dá)到完全應(yīng)答［16］。（3）孕固烷X受體（PXR）和組成型雄固烷受體（CAR）激動(dòng)劑：如利福平和苯巴比妥，其可以增強(qiáng)膽汁酸和膽紅素在肝臟中的解毒并增加其排泄，上述藥物早在上述受體發(fā)現(xiàn)前就已被用于治療難治性肝內(nèi)膽汁淤積。（4）全反式維甲酸（ATRA）：其潛在靶點(diǎn)是維甲酸X受體（RXR），其是一種FXR的異質(zhì)二聚體。ATRA是核受體FXR/RXR的一種允許激活劑，在體外和動(dòng)物模型中已經(jīng)證明ATRA可以降低肝臟炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸池大小。有趣的是，最近在PSC患者中進(jìn)行ATRA聯(lián)合中劑量UDCA的初步研究，結(jié)果顯示ALT和補(bǔ)體-4水平有所改善，但遺憾的是其對(duì)ALP的影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。目前其他核受體相關(guān)藥物也在研究開(kāi)發(fā)中。由于核受體調(diào)控靶基因的網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，故各類(lèi)核受體間存在相互作用及影響，利用相關(guān)受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的平衡將不可避免地伴隨著一系列的不良反應(yīng)，這需要進(jìn)一步研究。

2.5 norUDCA（24- norUDCA） 這是一種正在國(guó)外處于臨床研究的新型藥物。其較UDCA缺乏亞甲基，這種缺失使norUDCA可以通過(guò)一種稱(chēng)為“膽肝分流”的過(guò)程被動(dòng)地從膽管細(xì)胞中被吸收，這導(dǎo)致碳酸氫鹽的產(chǎn)生，給肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)親水性更強(qiáng)、毒性更小的環(huán)境［7］。最近一項(xiàng)針對(duì)159名PSC患者的II期臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑比較，接受治療的患者的ALP水平顯著降低，且具有良好的安全性［18］。這種生化反應(yīng)與患者以前對(duì)UDCA的反應(yīng)及其疾病階段無(wú)關(guān)。因此，其可能在膽汁淤積的治療中起重要作用。norUDCA可能與UDCA有協(xié)同作用，盡管這仍有待檢驗(yàn)。

2.6 腸道益生菌 腸道菌群通過(guò)腸道肝臟免疫系統(tǒng)軸在調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中起重要作用。膽汁酸可以通過(guò)減少某些膽汁敏感細(xì)菌的數(shù)量和促進(jìn)其他物種的增殖來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，相反，腸道菌群可以影響膽汁酸庫(kù)和膽汁酸受體。這種膽汁酸代謝紊亂導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生和發(fā)展，從而進(jìn)一步改變腸道菌群，在這個(gè)交互循環(huán)中加劇膽汁淤積。有研究提示：有炎性腸病（IBD）和無(wú)IBD的PSC患者的菌群是相似的，但PSC-IBD患者與無(wú)膽道疾病的UC患者和健康對(duì)照組相比多樣性降低。有研究［10］提示，益生菌可以使肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎患兒肝功能、腸道菌群、血清內(nèi)毒素及其他血清指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。因此，通過(guò)抗菌藥物、益生菌或糞便微生物體移植（FMT）調(diào)節(jié)腸道菌群可能提供新的治療選擇。

3 肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的中醫(yī)治療

3.1 單味中藥 大黃性寒味苦，歸脾、胃、大腸、肝及心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃功效。現(xiàn)代研究表明，大黃具有保護(hù)肝細(xì)胞及退黃的作用［20］。有實(shí)驗(yàn)研究［21］發(fā)現(xiàn)，大黃能減輕ANIT誘發(fā)的幼齡大鼠肝內(nèi)膽汁淤積，其效果優(yōu)于熊去氧膽酸和地塞米松。茵陳味苦、辛，性微寒，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，主要功效為清熱利濕退黃，對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有良好的療效。何柳瑜等［22］觀察常規(guī)治療同時(shí)加用茵陳煎劑口服治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效，聯(lián)合治療組血清TBA、AST、ALT水平及新生兒窒息、羊水糞染率均低于常規(guī)治療組，妊娠終止時(shí)間明顯延后，剖宮產(chǎn)率也明顯下降。趙春景等［23］認(rèn)為赤芍具有明顯的保護(hù)肝細(xì)胞及減輕黃疸的作用，應(yīng)用于慢性乙型病毒性肝炎重度黃疸患者常有良效，其機(jī)制可能與改善患者紅細(xì)胞通透性、增加紅細(xì)胞對(duì)低滲張力的抗性、減少膽紅素來(lái)源相關(guān)。近期有利用分子對(duì)接技術(shù)的一項(xiàng)研究［24］顯示：赤芍中的有效成分芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、丹皮酚與法尼酯衍生物X受體（FXR）蛋白間具有較小的自由能從而有較強(qiáng)的結(jié)合能力，推測(cè)赤芍治療膽汁淤積型肝炎的作用機(jī)制可能是其與FXR結(jié)合后進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)相關(guān)。

3.2 中藥復(fù)方辨證論治 吳諳詔等［25］將其分為5型進(jìn)行辨證論治：（1）肝膽濕熱型，治宜清熱利濕、疏肝理氣，方用茵陳蒿湯加味。（2）氣滯血瘀型，治宜理氣活血、通絡(luò)祛瘀，方用桃紅四物湯加減。（3）飲停心下型，治宜通陽(yáng)瀉濁、祛水逐飲，方用苓桂術(shù)甘湯加味。（4）脾腎陽(yáng)虛型，治宜溫補(bǔ)脾腎，方用茵陳術(shù)附湯加減。（5）濕邪彌散三焦型，治宜宣暢氣機(jī)、清利濕熱，方用三仁湯加味。李曉玲等［26］則將該病分為4型進(jìn)行辨證論治：（1）肝膽濕熱型，治宜清熱祛濕，方用茵陳蒿湯。（2）熱毒熾盛型：治宜涼血解毒，方用《千金》犀角散加味。（3）肝郁脾虛型，治宜疏肝健脾，方用柴胡疏肝散。（4）瘀血阻絡(luò)型，治宜活血化瘀，方用活血化瘀方。計(jì)洋等［27］則認(rèn)為該病治療當(dāng)按疾病分期治療，早期以濕熱瘀毒為主要病因，治當(dāng)以“理肝健脾，清熱利濕，佐以活血化瘀，疏肝利膽”為原則，方用茵陳蒿湯加減，晚期病體多見(jiàn)中陽(yáng)不足，則選用茵陳五苓散治療。

3.3 中藥制劑 李文華等［28］使用茵梔黃注射液靜脈滴注治療急性黃疸型肝炎時(shí)取得良效，治療組相較于強(qiáng)力寧對(duì)照組血清膽紅素下降速度明顯更快，表明茵梔黃注射液具有清熱解毒、利濕退黃的作用。有實(shí)驗(yàn)研究［29］發(fā)現(xiàn)，茵梔黃注射液干預(yù)ANIT誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積大鼠后，相較于模型組，其肝臟病理?yè)p傷減輕，血清肝功能指標(biāo)下降，肝組織氧化應(yīng)激反應(yīng)相對(duì)受抑制，F(xiàn)XR基因表達(dá)增強(qiáng)，膽汁淤積狀況得到改善。應(yīng)佳微等［30］使用丹參川芎嗪注射液干預(yù)孕晚期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦，選用熊去氧膽酸、熊去氧膽酸+S腺苷蛋氨酸為對(duì)照組，觀察到丹參川芎嗪注射液能降低重度ICP孕婦肝功能TBA、ALT、AST指標(biāo)，改善瘙癢癥狀。

3.4 針灸治療 現(xiàn)代研究表明，針灸部分穴位可使oddi’s括約肌松弛，加強(qiáng)膽總管收縮，減輕膽小管及微細(xì)膽管內(nèi)膽汁的淤積，增強(qiáng)膽管擴(kuò)張機(jī)能，因而起到疏肝利膽等功效。楊越等［31］進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)急性淤膽型肝炎的臨床研究，治療組選擇陰陵泉、陽(yáng)陵泉、日月穴進(jìn)行針刺治療，對(duì)照組采用托尼奈酸片口服治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率、愈顯率明顯高于對(duì)照組，其肝功能改善狀況亦優(yōu)于對(duì)照組。

4 前景與展望

肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及膽汁酸的攝取、分泌、排泄過(guò)程中各種調(diào)節(jié)蛋白，其上游調(diào)控通路至今仍未完全闡明，相互間可能形成網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)涉及氧化應(yīng)激、腸道微生態(tài)等，故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究可以更好地指導(dǎo)臨床治療及藥物開(kāi)發(fā)。同時(shí)，正是由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜，目前西醫(yī)尚無(wú)一種單一藥物能夠取得穩(wěn)定的療效。同時(shí)，較多西藥存在一定的不良反應(yīng)，故中醫(yī)藥療效對(duì)本病的治療有明顯的特色和部分優(yōu)勢(shì)，其一般情況下不良反應(yīng)少、價(jià)格較低，但也存在一些問(wèn)題和不足之處：（1）中醫(yī)辨證用藥仍存在一定的主觀性，導(dǎo)致療效的客觀性與可比性差。（2）較多醫(yī)案文獻(xiàn)只停留在臨床療效的觀察上，缺乏藥物作用機(jī)制的研究。目前中醫(yī)藥日益受到重視，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)和研究方法，對(duì)中藥有效成分及組方合理、安全有效的復(fù)方制劑的研究開(kāi)發(fā)將對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的治療提供有力的幫助。