沈曉易 史婷婷 楊興鑫 嚴俊 莊讓笑 蔡兆斌?

他汀類（Statins）藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶的競爭性抑制劑，是甲羥戊酸途徑中內(nèi)源性膽固醇和類異戊二烯合成的限速酶。其抑制膽固醇在體內(nèi)的生物合成，降低血清低密度脂蛋白（LDL-C），從而使血漿中總膽固醇濃度下降［1］，因此，被應(yīng)用于心腦血管疾?。–CVD）的一、二級預防［2］。然而，在具有高危因素的肝病患者中，他汀類藥物因其潛在的肝毒性而未被充分應(yīng)用［1］。本文以綜述形式介紹他汀類藥物的作用機制、在肝病中的應(yīng)用、不良反應(yīng)及未來展望。

1 他汀類藥物的作用機制

目前他汀類藥物主要包括洛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等。近年來，伴隨著他汀類藥物的實驗研究與臨床應(yīng)用的不斷深入，發(fā)現(xiàn)他汀類除降脂作用外，還有多重獨立于調(diào)脂的作用，這種多重作用被稱為他汀類藥物的“多效性”［3］。該“多效性”與他汀類抑制膽固醇生物合成途徑中類異戊二烯中間體的產(chǎn)生有關(guān)，尤其是焦磷酸香葉酰香葉酯（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）合成的減少。

1.1 他汀類藥物的調(diào)脂作用 血中的膽固醇多數(shù)來自體內(nèi)合成，食物來源占少數(shù)，人體肝細胞表面存在特異的低密度脂蛋白受體（LDL-r），其是清除LDL-C的主要途徑，HMG-CoA還原酶即他汀類藥物能通過提高LDL-r的合成并增強其活性，從而降低LDL-C，降低血漿膽固醇含量。

1.2 他汀類藥物的非調(diào)脂作用 他汀類非降脂作用被越來越廣泛的應(yīng)用于臨床，其機制與降脂作用機制不同，并不是以降低LDL-C為最主要指標，在心腦血管疾病中發(fā)揮著重要的作用，包括改善內(nèi)皮功能、抗炎抗氧化、抗血小板聚集及抗動脈粥樣硬化等。除對心血管病具有獨特的防治和保護，使心血管事件的發(fā)生率降低外，還具有防止中風、減少骨折的發(fā)生、抗腫瘤、減少阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率及免疫調(diào)節(jié)作用等。

2 他汀類藥物在肝病中的應(yīng)用及其獨特性

2.1 他汀類藥物與HBV/HCV 慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）和丙型肝炎（Chronic hepatitis C）可發(fā)展為肝硬化，從而增加肝癌發(fā)生的風險。尤其是乙型肝炎，即使無肝硬化，也會導致肝癌。

治療慢性丙型肝炎的目的是消滅病毒。治療結(jié)束后24周，血清HCV RNA持續(xù)陰性，被稱為“持續(xù)病毒應(yīng)答率”（SVR）［4］。他汀類藥物可能對HCV有直接的抗復制作用，特別是在聯(lián)合直接抗病毒藥物時，他汀類可能會增加其抗病毒效果，減緩HCV相關(guān)疾病的進展，如肝硬化或肝癌。干擾素治療是HCV患者在直接抗病毒藥物出現(xiàn)之前的治療標準。2013發(fā)表的一項臨床Meta分析評估了他汀類藥物對干擾素-α和利巴韋林治療HCV的影響，結(jié)果顯示他汀類藥物可增加治療早期的病毒清除率和SVR［5］。這一結(jié)果已在HCV感染退伍軍人中得到證實和推廣，其中他汀類藥物對IFN-α+利巴韋林治療的影響已經(jīng)得到了評估，33%未服用他汀類藥物的患者獲得了SVR，而在接受他汀類藥物治療的患者中，有39%的人獲得了SVR，這些藥物在校正其他變量后對治療結(jié)果有獨立的影響。Simon TG［6］等也報道了類似數(shù)據(jù)，其通過檢索HCV感染的退伍軍人（Erchives）數(shù)據(jù)庫，確定2001年至2014年間開始進行抗-HCV治療的所有受試者，以及所有肝硬化和肝癌的發(fā)病病例數(shù)，肝硬化1649例，肝癌239例。結(jié)果得出他汀類藥物使用者肝硬化的風險比非使用者降低44%（調(diào)整后的HR=0.6，95% CI：0.53～0.68），肝癌風險降低 49%（調(diào)整后的 HR=0.51，95% CI：0.36～0.72）。且阿托伐他汀和氟伐他汀與其他他汀類藥物相比具有更顯著的抗纖維化作用［5］。此外，在他汀類藥物治療下，伴有肝硬化的HCV患者似乎有較低的失代償風險和死亡率［7］。

2.2 他汀類藥物與肝纖維化、肝硬化 他汀類藥物能改善內(nèi)皮功能，對肝內(nèi)竇也有積極影響，其在內(nèi)毒素、血管緊張素Ⅱ或低血容量所致的炎癥反應(yīng)中及肝星狀細胞（HSC）活性減弱方面上顯示出抗炎作用［8］，可抑制HSC上肝細胞旁分泌信號，從而抑制HSC的活化和纖維化，對抗纖維化產(chǎn)生有益作用。肝纖維化理論提出肝竇微血栓的形成是炎癥和纖維化的驅(qū)動力，血管性血友病因子抗原（VWF：AG）由內(nèi)皮細胞和巨核細胞釋放，是肝硬化血栓形成的關(guān)鍵因素之一，并可促進血小板的內(nèi)皮粘附、因子VIII的轉(zhuǎn)運和結(jié)合以及血栓的形成，vWF水平與肝纖維化程度呈直接相關(guān)［9］。Sahebkar A等［10］研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和普伐他汀可顯著降低VWF：AG的水平，且在他汀治療12周后下降幅度達到最大。也有研究表明他汀類藥物在動物模型中上調(diào)KLF2信號通路，導致循環(huán)VWF：AG降低，HCS活性降低，肝纖維化消退。但目前仍尚不清楚單用他汀類藥物是否能降低肝硬化患者門靜脈血栓的發(fā)生率。然而，在診斷為惡性腫瘤的患者中，他汀類可以顯著降低深靜脈血栓的累積發(fā)生率。應(yīng)用他汀類藥物6個月后，深靜脈血栓形成的發(fā)生率僅為散發(fā)性［11］。他汀類藥物在代償性和失代償性肝硬化中的作用仍需進一步研究。另有Mohanty等［12］統(tǒng)計分析1996至2009年期間HCV引起的肝硬化患者共40512名，其中2802名患者使用他汀類藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使用者相對于非他汀使用者，其失代償風險較低（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77），死亡風險也較低（HR=0.56，95% CI：0.46-0.69）。這為他汀類藥物治療肝硬化患者提供堅實的基礎(chǔ)。

2.3 他汀類藥物與門靜脈高壓 門靜脈高壓是肝硬化失代償期最顯著的表現(xiàn)，主要有各種肝硬化引起。肝內(nèi)微循環(huán)的改變、肝內(nèi)血管阻力的增加和內(nèi)臟血管擴張均是導致門靜脈高壓的主要因素［13］。NO是肝臟和內(nèi)臟血管張力的主要調(diào)節(jié)因子，減少竇內(nèi)皮細胞中NO的產(chǎn)生在肝臟中具有促炎和促纖維化作用［14］。辛伐他汀能增加肝硬化患者肝內(nèi)NO的生成，并降低血管阻力，從而改善餐后門靜脈壓力升高。Abraldes JG等［15］對門脈高壓患者進行隨機對照試驗，評估辛伐他汀和安慰劑組對HVPG的影響，結(jié)果得出他汀組的HVPG下降幅度更大。臨床上與門靜脈高壓有關(guān)特別是靜脈曲張再出血，已經(jīng)在一項多中心的雙盲隨機對照試驗中得到了評估［16］，辛伐他汀組69例，對照組78例，隨訪24個月，主要終點是再出血或死亡。在研究過程中，他汀類藥物組9%和對照組 22%死亡（HR=0.39，95% CI：0.15-0.99，P=0.030），辛伐他汀治療使相對死亡風險降低61%，而兩組再出血率無顯著性差異。另有研究表明辛伐他汀可顯著降低肝硬化伴食管胃底靜脈曲張患者的出血發(fā)作死亡率［17］。

2.4 他汀類藥物與肝硬化感染 感染是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，使肝硬化患者病死率增加大約4倍。30%的患者在感染診斷后的第一個月死亡，另有30%在次年死亡。Meta分析顯示，他汀類藥物可降低嚴重感染或膿毒癥死亡率。La Mura V等［18］的實驗研究得出經(jīng)過他汀類藥物預處理后可防止脂多糖介導的大鼠肝損傷，這一發(fā)現(xiàn)可能部分解釋接受他汀類藥物治療的患者，其肝硬化嚴重感染死亡率的降低。Slotta JE等［19］也得出類似數(shù)據(jù)，其實驗取已接受68%大部肝切除的雄性小鼠暴露于脂多糖中24h后，予辛伐他?。?.02 mg/kg和0.2mg/kg）預處理，6h后檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞浸潤和肝細胞凋亡的程度。實驗結(jié)果得出辛伐他汀預處理可使肝切除小鼠血清ALT升高65%；能減少內(nèi)毒素血癥小鼠肝殘端白細胞浸潤和肝細胞的凋亡；能使肝切除小鼠血清TNF-α水平下降83%；還可抑制TNF-α誘導的內(nèi)皮細胞粘附、P-選擇素表達及LFA-1功能，這可能是辛伐他汀抗膿毒性肝損傷的重要機制之一。因此，辛伐他汀確實能夠保護殘余肝臟免受肝大部切除術(shù)后內(nèi)毒素性損傷，亦為預防膿毒性肝損傷提供一種新的治療方法。雖然他汀類藥物治療降低了膿毒癥向嚴重膿毒癥的轉(zhuǎn)化率，但在死亡率、住院時間和再住院率方面無明顯差異。因此，需要更多的研究來評價他汀類藥物在肝硬化感染或膿毒癥中的臨床應(yīng)用價值。

2.5 他汀類藥物與肝癌 他汀類藥物預防和治療肝細胞癌（HCC）的潛在靶位包括抑制ras/rf蛋白的翻譯后異戊烯化，抑制蛋白酶體通路的激活，限制細胞周期素依賴性激酶抑制劑p21和p27的降解，阻斷myc的磷酸化和激活，抑制腫瘤的發(fā)生和生長［20］。在標準的核苷類似物治療中加入他汀類藥物，可使肝癌的風險降低59%，這與核苷類似物和他汀類物質(zhì)之間的協(xié)同作用相對應(yīng)，以降低肝癌的風險［21］。此外，他汀類藥物阻礙Ras信號傳導并降低膽固醇的產(chǎn)生及線粒體膜的膽固醇含量，這在肝癌化療耐藥的發(fā)展中可能是至關(guān)重要的，他汀類藥物的有益作用也表現(xiàn)在HCC患者化療及經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）的治療上［1］。

3 他汀類藥物的不良反應(yīng)和肝毒性

他汀類藥物通常安全耐受性好［22］，但不可避免的是伴隨他汀類藥物廣泛使用而來產(chǎn)生各種副作用，如他汀相關(guān)肌毒性包括肌痛、自身免疫介導的壞死性肌炎、橫紋肌溶解等，糖尿病，肝臟損害，中樞神經(jīng)癥狀等［23］。以下主要對他汀類藥物所致的肝損傷作一敘述。

眾所周知，肝臟的主要生理功能之一是膽固醇代謝，他汀類藥物抑制這一主要途徑從而引起肝臟毒性風險增加的擔憂。其誘導肝毒性的潛在理論機制主要包括細胞色素P 450功能的改變、免疫介導的肝損傷、誘導凋亡和T細胞誘導的肝損傷，可導致劑量依賴性的、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，從而產(chǎn)生肝毒性，但其發(fā)生率僅為1%，多發(fā)生在開始用藥后的3個月內(nèi)［24］，尤其是治療前12周內(nèi)血清氨基轉(zhuǎn)移酶暫時的無癥狀的升高，但并無組織病理學的改變。這種不良反應(yīng)似乎是一類效應(yīng)，并不一定提示實質(zhì)性的肝損傷。有趣的是，許多臨床試驗的研究者也觀察到他汀治療組和安慰劑組肝酶升高的發(fā)生率相似。Chang CH等［25］得出不同種類他汀藥物相關(guān)的發(fā)病率也并無顯著差異。

國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）就使用他汀類藥物治療慢性肝病患者中認為，他汀類藥物治療不應(yīng)成為慢性肝病患者的禁忌證，還建議將他汀類藥物作為治療非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、HCV和原發(fā)性膽汁性肝硬化的一種治療方法。此外，在他汀類藥物上市后監(jiān)測中，與他汀類藥物相關(guān)的具有顯著臨床意義的重大肝損傷是極為罕見的。在美國食品和藥物管理局（FDA）的不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中，每年因他汀類藥物引起的嚴重肝損傷的發(fā)生率不到2/100萬［26］。但現(xiàn)階段臨床上用藥會因為單獨轉(zhuǎn)氨酶的升高而改變或停止他汀類藥物的治療，從而使這些患者面臨更大的心血管風險。這些發(fā)現(xiàn)進一步表明，與他汀類藥物有關(guān)的肝毒性問題仍然是慢性肝病患者使用他汀類藥物的一個重要障礙，也是他汀類藥物在具有其治療適應(yīng)證的肝病患者中未被充分利用的重要原因之一。

4 展望

他汀類藥物在多種肝臟疾病中表現(xiàn)出多效性，不僅因其具有諸多有益作用，且通常對患者耐受良好，根據(jù)目前的實驗研究及臨床數(shù)據(jù)，大多數(shù)患者的他汀類藥物治療的益處大于潛在的肝毒性風險。特別是在嚴重慢性肝損傷和心血管疾病風險高的患者中，他汀類藥物治療是非常有前途的，因為它不僅預防CCVD的發(fā)展，而且還有助于防止肝纖維化進展為肝硬化和肝細胞癌以及一系列的并發(fā)癥。因此，在治療慢性肝病中使用他汀類藥物比反對使用他汀類藥物更具有說服力和優(yōu)勢。