王臻

軟組織肉瘤 ( softtissuesarcomas，STS ) 是一類起源于結(jié)締組織 ( 除骨與軟骨 ) 的惡性腫瘤，發(fā)病率大約( 1.28～1.72 ) / 10 萬，約占成人惡性腫瘤的 1%[1]。STS 具有高度異質(zhì)性，包括 19 種組織類型及 50 多個不同亞型，高級別軟組織肉瘤以脂肪肉瘤 ( liposarcoma ) 和多形性未分化肉瘤 ( undifferentiatedpleomorphicsarco ma，UPS ) 最多見[2]。

手術(shù)是治療 STS 最主要的手段，但是對于體積大且高級別的 STS 單純手術(shù)的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率很高，另有一部分患者在初診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或手術(shù)無法切除，這類患者的生存期大約為 8～12 個月，局部晚期進(jìn)展的 STS 是更困難的臨床問題。隨著化療藥物的發(fā)展，通過術(shù)前化療使局部晚期腫瘤縮小成為可能，以此有助于提高手術(shù)可行性和保肢率；術(shù)后輔助化療也有證據(jù)表明可降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。目前治療對化療敏感的晚期 STS，公認(rèn)的化療藥物包括 ADM 和 IFO。

分子靶向治療作為一種新興的個體化治療方法，為一線化療耐藥或不宜手術(shù)的患者提供了新的解決途徑。根據(jù) van der Graaf 等[3]的 PALETTE 臨床試驗(yàn)結(jié)果，帕唑帕尼也是目前惟一一個被 FDA 批準(zhǔn)用于二線治療晚期 STS 的 TKI 藥物。

安羅替尼和阿帕替尼是由我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn) TKI 藥物。安羅替尼主要靶點(diǎn)有 VEGFR2、PDGFR、FGFR 及 c-Kit 等，既可以抑制腫瘤新血管的生成，同時還可以抑制腫瘤生長。目前僅被批準(zhǔn)于治療NSCLC。Chi 等[4]的安羅替尼治療難治性 STS 的 II 期臨床研究結(jié)果顯示，安羅替尼對多種 STS 亞型都有抗腫瘤活性，尤其是 ASPS、LMS 等，對 PFS 和 OS 的延長明顯優(yōu)于其它抗腫瘤藥物；不良反應(yīng)主要為高血壓、高脂血癥、手足皮膚反應(yīng)和乏力，大部分為 1～2 級，多可耐受或控制，阿帕替尼可與 VEGFR2、c-Kit、c-Src 等配體結(jié)合，從而抑制腫瘤新生血管的形成。目前在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線治療。Xie 等[5]進(jìn)行 II 期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，對于一線化療失敗的晚期骨肉瘤，阿帕替尼有較高的客觀反應(yīng)率，PFS 也與其它 TKI藥物類似。

晚期進(jìn)展性 STS 是指對于一線治療失敗或全身廣泛轉(zhuǎn)移或無法接受手術(shù)，且仍持續(xù)生長的終末期 STS。靶向治療是這類患者的治療方案之一，但在治療過程中發(fā)現(xiàn)，僅靠靶向治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

雖然晚期進(jìn)展性 STS 進(jìn)行根治性或廣泛外科切除手術(shù)難度較大，但對有以下適應(yīng)證的患者行減瘤手術(shù)( cytoreductive surgery，CRS )：( 1 ) 主干神經(jīng)式硬膜囊受壓導(dǎo)致神經(jīng)和脊髓功能進(jìn)行性減退；( 2 ) 存在或?qū)l(fā)生負(fù)重骨不穩(wěn)定；( 3 ) 經(jīng)非手術(shù)治療無效的嚴(yán)重頑固性疼痛或功能障礙；( 4 ) 腫瘤經(jīng)放射治療后仍進(jìn)行性增大引起癥狀。CRS 以緩解癥狀、提高患者生存質(zhì)量為主要目的，在不影響患者生命安全的情況下盡可能切除腫瘤，減輕腫瘤負(fù)荷。

由于 STS 的高度異質(zhì)性的，同一患者不同病灶對于靶向治療的反應(yīng)性可能存在差異。對于這類患者，推薦患者持續(xù)服藥，并對局部進(jìn)展病灶采取積極干預(yù)措施，如氬氦刀、局部放療、介入栓塞等，從而達(dá)到局部控制。

對于現(xiàn)用藥物耐藥的患者，建議更換其它多靶點(diǎn) TKI 藥物。若病灶進(jìn)展迅速，更換藥物同時給予局部積極干預(yù)，抑制腫瘤生長；患者條件允許時，可同時使用 PD-1 單抗等免疫治療[6]，提高治療效果。

分子靶向治療在腫瘤多學(xué)科綜合治療中方興未艾，腫瘤免疫治療再次成為新興的研究熱點(diǎn)。腫瘤免疫治療主要分為細(xì)胞免疫治療和免疫檢查點(diǎn)治療 ( immunecheckpointtherapy ) 兩部分組成。免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制分子，主要生理功能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，而腫瘤細(xì)胞往往利用免疫檢查點(diǎn)的特性來逃避免疫細(xì)胞的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ( 如 PD-1 / PD-L1 單抗等 ) 用于治療STS 的臨床實(shí)驗(yàn)正在開展當(dāng)中，初步研究結(jié)果已有報道。Paoluzzi 等[7]回顧性分析了 28 例晚期骨與 STS，在24 例接受納武單抗 ( Nivolumab ) 至少 4 個周期治療的患者中 ( 18 例同時接受了帕唑帕尼 )，可評價療效的臨床獲益率為 50%。如何準(zhǔn)確識別免疫治療的獲益人群，找到能夠檢測免疫治療效果的生物標(biāo)志以及如何制訂更加有效的聯(lián)合治療方案，是 STS 治療領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)和挑戰(zhàn)。

目前，新的藥物不斷涌現(xiàn)，但高級別晚期 STS 患者的臨床獲益仍很有限。ADM + IFO 的一線化療地位不可動搖；而對于一線化療失敗的患者，分子靶向治療和腫瘤免疫治療逐漸成為首選的治療方法。部分新藥已在某些組織類型的 STS 中取得了可喜的近期療效[4-5]，但仍需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，CRS 在晚期 STS 中的作用也有待進(jìn)一步研究。因此，隨著臨床工作和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，晚期 STS 的多學(xué)科綜合治療仍需不斷地探索和完善。