陸琦, 朱妍慧, 楊君哲, 吳嫻, 王醒蒙, 葉超然, 蔡如玉, 劉曉安

乳腺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,也是引起女性癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因[1]。隨著篩查和治療(包括化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等)技術(shù)的進(jìn)步,乳腺癌患者無(wú)病生存率和總體生存率得到了大幅提高,治療遠(yuǎn)期效果也越來(lái)越好[2]。同時(shí)與治療相關(guān)的副作用也得到更多關(guān)注。乳腺癌治療常見(jiàn)的副作用主要有骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等,其中心臟毒副作用一直是患者長(zhǎng)期面臨的問(wèn)題。而血脂和脂蛋白的不平衡分布正是心血管疾病的既定危險(xiǎn)因素[3-4]。許多研究表明,乳腺癌的治療過(guò)程中常伴隨著血脂和脂蛋白水平的改變,這些改變與乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。因此本文就乳腺癌患者血脂水平改變與化療、內(nèi)分泌治療和其他治療的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化療與血脂異常

1.1 化療引起血脂改變 化療是乳腺癌患者最常見(jiàn)的治療方法之一,能有效改善患者生存和預(yù)后?；熕幬镌谧饔糜谀[瘤細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)對(duì)機(jī)體的其他生物學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響。Kalábová等[7]對(duì)36例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者在化療前后進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)與治療前相比,治療后患者的高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低,而總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和甘油三酯(triglycerides,TG)顯著增加,使用蒽環(huán)類藥物化療對(duì)血脂水平產(chǎn)生了負(fù)面影響。

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療的基石,隨著新化療方案的涌現(xiàn),紫杉類藥物也逐漸獲得了廣泛的重視和應(yīng)用。Yeo等[8]研究了280例早期乳腺癌患者的血脂,發(fā)現(xiàn)含紫杉類藥物的化療增加了高甘油三脂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Panis等[9]對(duì)30例接受短期紫杉醇輸注的乳腺癌患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)紫杉醇顯著降低了血漿HDL-C水平,而TC、TG、LDL-C未見(jiàn)明顯改變。Sharma等[10]也報(bào)道了相同結(jié)果。考慮到HDL-C的心臟保護(hù)作用,以上表明與未接受化療的患者相比,接受紫杉類藥物治療的乳腺癌患者更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝失衡,并有更高的心臟病風(fēng)險(xiǎn)。

不同化療方案對(duì)乳腺癌患者血脂影響的相關(guān)報(bào)道較少,而不同方案之間對(duì)血脂影響的比較則未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。Arpino等[11]收集了433例早期乳腺癌患者的血脂數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)在確診后的兩年期間僅接受化療(主要為紫杉和蒽環(huán)類藥物)的患者TC,TG和LDL-C明顯升高。Dieli-Con wright等[12]也獲得了相似的結(jié)果。Bicakli等[13]比較了接受蒽環(huán)和紫杉類藥物化療的108例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者第一次和第六次化療之間的測(cè)量結(jié)果,觀察到患者的HDL-C和載脂蛋白A1水平顯著降低,體重和TG水平顯著升高,LDL-C水平有所升高但差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后第三個(gè)月時(shí)的TC和LDL-C水平與治療結(jié)束時(shí)相比顯著降低,反映了停止化療的積極效果。Li等[14]的研究結(jié)果與之基本相似,但他們發(fā)現(xiàn)化療后患者的TC、LDL-C和載脂蛋白B水平也顯著高于化療前?？傊?雖然不同化療方案對(duì)血脂的影響有所差異,但都反應(yīng)了化療對(duì)血脂水平的不利影響。

1.2 化療影響血脂的機(jī)制和相關(guān)因素 有關(guān)化療影響血脂機(jī)制方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少。有研究認(rèn)為,化療藥物特別是蒽環(huán)類,可能通過(guò)降低線粒體呼吸效率和胞漿三磷酸腺苷含量來(lái)?yè)p害肌肉功能,加重機(jī)體的疲勞使缺乏運(yùn)動(dòng),從而導(dǎo)致身體特定部位脂肪沉積的增加[15]。紫杉醇能夠抑制膽固醇進(jìn)入細(xì)胞,并在給藥后24 h內(nèi)促進(jìn)HDL-C的降解[16-17]。正是由于組織對(duì)HDL-C的攝取、降解增加及合成減少,導(dǎo)致接受紫杉醇化療的乳腺癌患者在單劑量給藥后就出現(xiàn)HDL-C水平的明顯降低。另外,一些假設(shè)認(rèn)為化療可能直接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,改變細(xì)胞因子,從而引起血脂異常[18-19]。

此外,Gordon等[20]認(rèn)為在絕經(jīng)前患者中TC和LDL-C異常的發(fā)生歸因于化療引起的卵巢功能障礙。Kim等[21]則發(fā)現(xiàn)接受紫杉類藥物化療的圍絕經(jīng)期患者的血脂水平變化大于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者,因而認(rèn)為激素狀態(tài)的轉(zhuǎn)變引起了血脂水平的變化。同時(shí)隨著體脂、TC和TG的增加,絕經(jīng)前乳腺癌患者接受化療后可能出現(xiàn)過(guò)早絕經(jīng)[18,22]。TG和LDL-C的改變也可能歸因于乳腺癌診斷后飲食或生活方式的改變,而非治療副作用。

2 內(nèi)分泌治療與血脂異常

內(nèi)分泌治療是乳腺癌的重要治療方法,主要應(yīng)用于激素受體陽(yáng)性的患者,能有效緩解病情。常見(jiàn)的內(nèi)分泌治療藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、孕激素類和黃體生成素釋放激素拮抗劑等,如今最常用的為前兩者。

2.1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與血脂改變 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與雌激素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,能夠與雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的雌激素受體,與之形成復(fù)合物,從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和RNA的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化。同時(shí)還能誘導(dǎo)具有腫瘤抑制作用的轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,并通過(guò)癌細(xì)胞基因的調(diào)節(jié),誘導(dǎo)癌細(xì)胞程序性死亡。

他莫昔芬是最常見(jiàn)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,它的問(wèn)世是乳腺癌內(nèi)分泌治療的一個(gè)里程碑[23]。他莫昔芬能降低TC和LDL-C水平,并有利地影響脂質(zhì)分布。Gaibar等[24]發(fā)現(xiàn)86例西班牙女性乳腺癌患者在使用他莫昔芬后TC和LDL-C明顯降低,而TG明顯升高。但是Yu等[25]研究結(jié)果卻有所不同,他們發(fā)現(xiàn)432例乳腺癌患者使用他莫昔芬后TC和TG都有所升高。另外,Sahebkar等[26]發(fā)現(xiàn)215例乳腺癌患者接受他莫昔芬治療后脂蛋白a(lipoprotein a,LPa)水平顯著降低。

同為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的托瑞米芬,卻能更有利地影響血脂改變。Chi等[27]比較了7 242例分別接受托瑞米芬和他莫昔芬治療的乳腺癌患者的療效,發(fā)現(xiàn)相較于他莫昔芬,接受托瑞米芬治療的早期乳腺癌患者的TG水平降低和HDL-C水平增加的幅度更大;晚期乳腺癌患者的TG水平降低幅度也更大。這一結(jié)果展示了托瑞米芬替代他莫昔芬治療血脂異常乳腺癌患者的可能性,但我們?nèi)孕韪喔鼑?yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2.2 芳香化酶抑制劑與血脂改變 婦女絕經(jīng)后依靠芳香化酶將腎上腺皮質(zhì)的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,顧名思義,芳香化酶抑制劑就是通過(guò)抑制芳香化酶的合成,減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,從而降低雌激素水平。芳香化酶抑制劑比他莫昔芬更能預(yù)防復(fù)發(fā),并減少常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)。常見(jiàn)的芳香酶抑制劑,例如非甾體類芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)和甾體類芳香化酶抑制劑(依西美坦)等正廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后激素敏感型乳腺癌患者的治療。

關(guān)于非甾體類芳香化酶抑制劑對(duì)血脂水平的影響,現(xiàn)有的研究結(jié)果并不一致。一些研究認(rèn)為阿那曲唑?qū)DL-C和TG的改變有積極作用[28],但也有報(bào)道稱這些影響微不足道[29]。Santa-Maria等[30]發(fā)現(xiàn)未服用調(diào)脂藥物的患者服用來(lái)曲唑3個(gè)月后,TC和LDL-C顯著增加。而加拿大國(guó)家癌癥研究所臨床試驗(yàn)組MA-17脂質(zhì)子研究卻顯示,來(lái)曲唑?qū)颊叩腡C、HDL-C、LDL-C和TG沒(méi)有顯著影響[31]。

而甾體類芳香化酶抑制劑對(duì)血脂的影響不同于非甾體類,原因在于前者不可逆地與芳香化酶結(jié)合,并具有潛在的雄激素作用。最常見(jiàn)的依西美坦可用于乳腺癌治療的所有階段[32]。Aristarco等[33]發(fā)現(xiàn)依西美坦顯著降低TC、HDL-C和TG,并對(duì)乳腺癌表現(xiàn)出顯著的抗增殖作用。

一些研究對(duì)分別接受阿那曲唑和依西美坦治療患者的脂質(zhì)分布變化進(jìn)行比較,從中發(fā)現(xiàn)了不同。Hozumi等[29]發(fā)現(xiàn)阿那曲唑?qū)DL-C的影響比依西美坦更有利,證據(jù)是HDL-C在接受依西美坦治療的患者中顯示出下降趨勢(shì),在接受阿那曲唑治療的患者中顯示出上升趨勢(shì)。

2.3 兩種內(nèi)分泌藥物對(duì)血脂影響的比較 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制不同,因此對(duì)患者血脂水平的影響也不同。Hozumi等[29]研究了154例日本絕經(jīng)后激素敏感的早期乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療前和后3,6,12個(gè)月時(shí)的血脂水平,發(fā)現(xiàn)與阿那曲唑和依西美坦相比,接受他莫昔芬治療的患者TC、LDL-C和LPa在所有評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均顯著降低;與依西美坦相比,接受他莫昔芬治療的患者TG在所有評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均顯著升高?？梢?jiàn)絕經(jīng)后婦女服用他莫昔芬后雖然TG升高,但總體血脂譜的變化仍相對(duì)有利。Wasan等[34]對(duì)183例先接受5年他莫昔芬再接受5年來(lái)曲唑治療的患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)接受來(lái)曲唑治療的患者相較接受他莫昔芬治療的患者在所有研究時(shí)間點(diǎn)的TC、HDL-C、LDL-C和LPa均顯著升高,但TG無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bell等[35]獲得了相似的結(jié)果。可見(jiàn)芳香化酶抑制劑的使用和他莫昔芬的清除導(dǎo)致乳腺癌患者血脂譜有害變化。他莫昔芬可作為高脂血癥患者的內(nèi)分泌治療選擇。

3 其他治療與血脂異常

關(guān)于乳腺癌的其他治療,如放療、靶向治療和免疫治療等與血脂水平關(guān)系的研究非常少。Kálabová等[7]認(rèn)為化療后血清LDL-C和TG的升高可能與導(dǎo)致高脂血癥的靶向藥物有關(guān),例如雷帕霉素抑制劑等,這些藥物目前正在乳腺癌的治療中進(jìn)行研究。有研究顯示在放療和化療、內(nèi)分泌治療之間TC和TG水平?jīng)]有顯著變化[25]。此外,高度親脂性他汀類藥物辛伐他汀與丹麥女性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[36]。因此,服用他汀類藥物可以改善乳腺癌患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去十年中,許多新的乳腺癌相關(guān)治療策略紛紛涌現(xiàn)。在癌癥患者決定接受治療時(shí),所有的治療選擇都必須通過(guò)考慮長(zhǎng)期并發(fā)癥來(lái)明確評(píng)估。越來(lái)越多的證據(jù)表明化療和內(nèi)分泌治療等輔助治療與血脂水平異常有關(guān),這不僅會(huì)影響乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后,還會(huì)增加代謝綜合征和心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。雖然這方面的研究已逐漸引起重視,但我們對(duì)它的認(rèn)知還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。了解輔助治療對(duì)血脂水平的潛在影響,制定適當(dāng)?shù)母深A(yù)策略,比如在治療開(kāi)始前和治療期間,施行血脂監(jiān)測(cè)和血脂異常的預(yù)防和治療等,對(duì)于改善乳腺癌患者未來(lái)的慢性健康問(wèn)題、提高生存率和生活質(zhì)量至關(guān)重要。