周易， 劉曉安

乳腺癌是常見的女性腫瘤，大部分新診斷的早期乳腺癌為激素受體(HR)型，對于該類乳腺癌，目前的標準治療方案包括手術治療、5年輔助內分泌治療、視病情而定的放療及輔助化療。最新的研究治療進展指出延長輔助內分泌治療可能會優(yōu)化部分患者的治療效果。本文就延長輔助內分泌治療、可能收益的患者人群及內分泌治療的不良反應進行綜述。

1 輔助內分泌治療的概述

大部分乳腺癌患者為HR陽性型[1]。2005年EBCTCG對近150 000例乳腺癌女性患者的系統(tǒng)輔助治療方案進行了分析，評估了使用他莫昔芬與不使用他莫昔芬對早期乳腺癌治療的影響。在該實驗中，他莫昔芬沒有改善 ER 陰性乳腺癌患者的預后。在 ER 陽性患者中，使用他莫昔芬5年可使患者的5年復發(fā)風險降低41%，轉化為每年1.9%的絕對獲益(P<0.001)，乳腺癌死亡率降低34%，轉化為7.8%的絕對改善率 (P<0.001)[2]。EBCTCG對5年他莫昔芬試驗的進一步分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌死亡率在前4年降低29% (P<0.001)，第5～9年降低34%(P<0.001)，第10～14年降低27%(P<0.001)。該研究進一步證明了使用他莫昔芬5年可使得患者的復發(fā)率和死亡率在診斷疾病至10年后，得到持續(xù)改善。但早期研究未能證明延長5年他莫昔芬使用時間能夠帶給患者更多獲益[3]。NSABP B-14試驗納入了1 153例絕經前和絕經后的ER陽性、淋巴結陰性乳腺癌患者，在隨機分配患者至使用他莫昔芬5年組和對照組后，進一步將他莫昔芬輔助治療組隨機分為延長5年治療組和對照組，但延長他莫昔芬治療至10年未顯示出預后的明顯改善[4]。因此，5年的他莫昔芬輔助治療成為HR陽性的早期乳腺癌患者內分泌治療的標準方案。對于絕經后患者，芳香化酶抑制劑(AI)類藥物顯示出更佳的治療效果。AI類藥物通過抑制芳香酶來阻斷雌激素的合成。阿那曲唑和來曲唑是具有可逆抑制芳香化酶的非甾體類 AI，而依西美坦是一種甾體 AI 對芳香酶具有不可逆的抑制作用，需要產生新的芳香酶來克服抑制。AI類藥物應用于絕經后乳腺癌患者，治療后第一個10年的死亡率相較于使用他莫昔芬治療的患者有所降低(12.1%vs.14.2%，P<0.05)[5]。

2 HR陽性型乳腺癌患者的復發(fā)風險

然而，在完成5年的輔助內分泌治療后，患者的疾病復發(fā)風險仍會逐年增加，乳腺癌相關死亡率的風險也會隨之增加，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者，5年復發(fā)風險分別增加了7%、11%、13%[6-7]。一項針對約62 000例ER陽性乳腺癌女性的EBCTCG薈萃分析證明了相似的結果，所有患者在5年他莫昔芬治療后，即使是T1N0的乳腺癌患者，遠處復發(fā)率仍會每年增加1%，術后20年的遠處轉移總體風險可累積至13%，而對于T2N4-9的乳腺癌患者，術后20年的遠處轉移總體風險可增至41%。該研究亦表明，HR陽性的早期乳腺癌遠處復發(fā)轉移與腫瘤大小及淋巴結轉移數目相關[8]。

這些研究表明，在早期HR陽性乳腺癌中，即使在經歷5年他莫昔芬的輔助內分泌治療后，疾病復發(fā)和死亡的風險仍在逐年累積。多項針對強化輔助內分泌治療及延長內分泌治療時間用以降低乳腺癌晚期復發(fā)風險的研究。

3 延長輔助內分泌治療

3.1 延長使用他莫昔芬治療 早期的臨床研究，如NSABP B-14未能證明延續(xù)他莫昔芬至5年以上可使得患者獲益[4]。這些早期研究招募的患者數量相對較少，事件數量較少，隨訪時間較短[9]。因此，兩項大型研究，ATLAS和aTTom進一步評估了延長他莫昔芬治療的效果。在ATLAS研究中，12 894例早期乳腺癌患者，在完成5年的他莫昔芬輔助治療后，被隨機分配到繼續(xù)他莫昔芬5年治療組和停止治療組。結果顯示延長他莫昔芬5年治療可使復發(fā)風險絕對降低3.7%(21.4%vs.25.1%，P=0.002)，死亡率絕對降低2.8%(12.2%vs.15%,P=0.01)。當他莫昔芬治療結束時，兩組患者的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。然而，當隨訪至治療結束后10～15年期間，他莫昔芬繼續(xù)治療組女性的乳腺癌復發(fā)率和死亡率都較對照組更低[10]。在類似設計的aTTom研究中，在中位8.9年的隨訪中，他莫昔芬治療10年組對比5年組的無病間隔(DFI)絕對獲益為3.8%，乳腺癌的復發(fā)率絕對減少2.6%(16.7%vs.19.3%，P= 0.003)[11]。

3.2 序貫使用AI類藥物 在使用他莫昔芬治療HR陽性的乳腺癌患者的基礎上，部分研究進一步評估了在使用他莫昔芬后序貫使用AI類藥物的治療效果。IES試驗研究了在初始使用他莫昔芬2～3年后改用AI類藥物以完成5年內分泌治療的效果，10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)表明AI序貫治療可顯著降低疾病復發(fā)和乳腺癌死亡率[12]。在GIM4研究中，已接受2～3年他莫昔芬治療的絕經后患者被隨機分配到序貫使用AI至5年或繼續(xù)接受5年的AI治療。結論表明延長AI治療的無病生存率(DFS)提高了5%(P=0.031)[13]。

MA.17是一項評估5年他莫昔芬治療后序貫使用來曲唑治療效果的研究。研究中共納入了5 170例患者，在完成5年他莫昔芬治療后，隨機接受來曲唑或安慰劑治療5年。在4年隨訪結果中顯示，來曲唑組和安慰劑組的DFS分別為93%和87%，對側乳腺癌的發(fā)生率改善了0.18%(0.30%vs.0.48%)，該研究的亞組分析得出針對淋巴結陽性的患者，來曲唑組的OS相對于安慰劑組得到了改善(P=0.04)[14-16]。NSABP-B33試驗為了探究5年他莫昔芬治療后延長使用依西美坦能否使患者收益，采用了與MA.17類似的實驗設計，共納入了1 598例患者隨機接受依西美坦或安慰劑治療5年。結論表明依西美坦組的無復發(fā)生存期(RFS)絕對改善2.0%(94%vs.96%)，具有統(tǒng)計學意義[17]。ABCSG 6a[18]試驗進一步驗證了延長AI類藥物內分泌治療的效果。該試驗中將完成5年他莫昔芬治療后的絕經后患者隨機分為延長使用3年阿那曲唑組和對照組，結果表明兩組患者的總生存率(OS)無明顯差異，但延長使用阿那曲唑減少了38%的復發(fā)率。

部分研究評估了使用他莫昔芬后，延長序貫的AI類藥物治療時間的治療效果。DATA[19]研究將接受2～3年輔助他莫昔芬治療的絕經后患者隨機分為3年或6年阿那曲唑治療，但未能顯示治療組之間的 DFS 有任何差異。在IDEAL[20]研究中，患者在完成5年的輔助內分泌治療(他莫昔芬或 AI)后被隨機分配至2.5年或5年的來曲唑延長治療組。在這項研究中，接受5年來曲唑延長治療的患者發(fā)生第二原發(fā)性乳腺癌的風險顯著降低，而DFS或 OS 沒有任何顯著差異。

3.3 延長AI治療至5年以上 在 MA.17R[21]研究中，將接受過4.5～6年AI治療的絕經后婦女隨機分配到延長5年的來曲唑治療組或安慰劑組。其中，大部分納入研究的患者已進行過5年的他莫昔芬治療。這項研究表明，在5年的AI治療后繼續(xù)進行5年的來曲唑治療，可以提高4%的DFS(95%vs.91%)、減少1.8%(1.4%vs.3.2%)的對側乳腺癌發(fā)生率，但延長來曲唑治療并沒有帶來明顯的OS改善。

NSABP B-42研究采取了類似的實驗設計。將接受過5年AI治療以及進行過至多3年他莫昔芬治療并序貫使用AI治療的乳腺癌患者納入研究，隨機分為5年來曲唑治療組和安慰劑組。該研究的5年隨訪結果并未體現(xiàn)出延長治療組的優(yōu)勢[22]，但10年隨訪結果顯示延長來曲唑治療組的DFS改善了4%，遠處轉移的發(fā)生率減少了1.8%，對于乳腺癌的OS沒有明顯的改善[23]。

4 延長輔助內分泌治療的相關毒性反應及處理措施

4.1 延長他莫昔芬治療的相關毒性及處理措施 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)，能夠與雌激素競爭結合雌激素受體α(ERα)。長期使用他莫昔芬，可增加子宮內膜增生、子宮內膜癌、靜脈血栓的發(fā)生幾率[24]。在ATLAS和aTTom試驗中，隨著他莫昔芬使用時間的延長，子宮內膜癌(主要為絕經后患者)和肺栓塞的發(fā)生率增加。患者延長使用他莫昔芬治療帶來的肺栓塞風險僅在觀察期間增加，而子宮內膜癌的風險在停止治療后仍持續(xù)存在。ATLAS[10]研究報告稱，在他莫昔芬治療的第5～14年期間，子宮內膜癌的發(fā)病率從1.6%增加到3.1%，使用5年他莫昔芬治療的患者，子宮內膜癌的死亡率為0.2%，而使用10年他莫昔芬治療的患者，子宮內膜癌的死亡率增加到了0.4%。5年他莫昔芬治療組和10年他莫昔芬治療組肺栓塞的死亡率則未體現(xiàn)出差異，均為0.2%。同時，他莫昔芬的使用可使患者的脂代謝異常，在治療的前兩年脂肪肝的發(fā)生率明顯高于AI類藥物治療組[25]。

使用他莫昔芬的其他不良反應包括潮熱、月經不規(guī)律、陰道分泌物異常及性功能障礙等,但并未影響到患者的總生存率，可以采取對癥處理，以提高患者內分泌治療的依從性[26]。對于他莫昔芬治療帶來的子宮內膜癌的風險，可通過定期進行子宮超聲檢查子宮內膜的增厚情況，對存在陰道異常出血的患者進行子宮內膜評估及活檢[27]。

4.2 延長AI類藥物治療的相關毒性及處理措施 AI類藥物通常增加了骨質減少、骨質疏松癥、AI相關肌肉骨骼綜合征 (AIMSS) 和心血管疾病(如高膽固醇血癥)的風險[28-31]。MA.17的臨床研究[14]指出，在已完成5年的他莫昔芬輔助內分泌治療的絕經后女性中，序貫使用5年來曲唑的患者，骨折的發(fā)生率較安慰劑組有所增加(5.3%vs.4.6%，P<0.05)。在MA.17R研究發(fā)現(xiàn)相似的骨毒性不良反應，接受來曲唑治療的患者更容易出現(xiàn)骨密度(BMD)的損失和骨折[21]，但是停止來曲唑治療后2年進行隨訪，兩組患者的骨折發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義。2018年EBCTCG薈萃分析[32]表明，隨著AI類藥物治療時間的延長，患者骨折的風險增加了24%。ABCSG-16試驗[33]將完成5年內分泌輔助治療的絕經后患者隨機分配為繼續(xù)接受2年AI類藥物和繼續(xù)接受5年AI類藥物的內分泌治療組。雖然這項研究未能顯示兩組之間的無病生存率(disease free survival, DFS)、總生存率(overall surivival, OS)或預防對側乳腺癌發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義，但接受5年AI延長治療的患者骨折發(fā)生率5年組比2年組高(6%vs.4%，P=0.029)。

多項研究表明，AI治療的骨折發(fā)生率高于他莫昔芬，因此在臨床診療中，AI治療時聯(lián)合使用骨保護劑，例如雙膦酸鹽或RANK受體抑制劑[31, 34]，EBCTCG 薈萃分析表明，患有早期乳腺癌的絕經后婦女，使用雙膦酸鹽可減少骨折、乳腺癌復發(fā)、乳腺癌骨內復發(fā)、遠處轉移和乳腺癌相關死亡[35]。因而，對于發(fā)生骨不良事件的高危人群，可預防性使用雙磷酸鹽，并定期監(jiān)測骨密度。對于出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀的患者，可以通過增加鍛煉、使用非甾體類鎮(zhèn)痛藥物緩解癥狀。

5 延長輔助內分泌治療的推薦人群

2019年ASCO指南在綜合了ECOG、NSABP B-14、ATLAS、aTTom等臨床研究結果后，針對延長輔助內分泌治療提供了建議和指導。對于淋巴結陰性的Ⅰ期乳腺癌患者而言，復發(fā)轉移風險較低，推薦5年的輔助內分泌治療；而對于Ⅱ期乳腺癌患者，則推薦延長輔助內分泌治療至10年[36]。在治療的過程中，應及時跟進患者的月經狀態(tài)。依據SOFT和TEXT臨床研究的結果，當患者在完成初始的他莫昔芬5年治療后達到圍絕經期，則推薦延長內分泌治療藥物更換為AI類藥物。然而由于輔助內分泌治療期間，患者的月經周期不穩(wěn)定、判斷月經狀態(tài)較為困難，根據ATLAS臨床研究的結果，在對患者月經狀態(tài)判斷模糊時，延長輔助內分泌治療的用藥上應繼續(xù)使用他莫昔芬。而對于絕經后的乳腺癌患者，MA.17R、NSABP B-42、DATA和IDEAL研究都為該部分患者使用AI治療10年提供了有力證據。

就目前的臨床研究所得數據，延長內分泌治療可改善乳腺癌DFS以及降低對側乳腺癌發(fā)病率，但與改善乳腺癌OS的關聯(lián)性較低。故而臨床制定內分泌治療方案時，應將患者對側乳腺癌的發(fā)生風險納入考慮。同時，鑒于延長內分泌治療將會帶來相應的不良反應，在綜合考慮患者獲益后，不推薦將輔助內分泌治療的時間延長至10年以上。

6 總結

對于HR陽性的早期乳腺癌患者中，如何降低在完成5年輔助內分泌治療后的乳腺癌復發(fā)概率，是一個值得持續(xù)關注和探討的問題。為了降低晚期復發(fā)的風險，一些研究評估了延長內分泌治療的作用和療效?？傮w而言，這些研究表明，延長內分泌治療至5年以上會帶給患者生存獲益?？傮w生存獲益主要在延長他莫昔芬的研究ATLAS[10]和aTTOM[11]研究中得到證實，兩項臨床研究均顯示延長治療可提高乳腺癌死亡率。而對于延長AI類藥物治療，諸多臨床研究一致證明了延長AI類藥物對延長乳腺癌DFS的益處以及降低對側乳腺癌發(fā)病率的益處，但與減少遠處復發(fā)及改善乳腺癌OS的關聯(lián)性較低。然而，這些臨床研究的隨訪時間都相對較短，在NSABP B-42[23]研究中，當延長隨訪時間至10年時即發(fā)現(xiàn)了5年隨訪時未發(fā)現(xiàn)的有意義結果。因此，長期的隨訪才能夠更加充分地評估延長內分泌治療對于乳腺癌患者的獲益。鑒于超過5年的持續(xù)內分泌治療會帶來相關的藥物毒性及不良反應，在考慮延長內分泌治療之前，應與所有患者討論治療中的風險與獲益分析。針對個體患者，應根據患者的復發(fā)風險和延長治療帶來的可能獲益、對于內分泌治療的耐受性、患者年齡和絕經狀態(tài)進行評估。在內分泌治療過程中應定期隨訪并及時處理內分泌治療帶來的不良反應，以提高患者內分泌治療的依從性。