李 帥 綜述 陳小松， 沈坤煒 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

70%的乳腺癌激素受體（hormone receptor,HR）陽(yáng)性。內(nèi)分泌治療是HR陽(yáng)性乳腺癌病人術(shù)后輔助治療的重要手段[1]。5年他莫昔芬治療可使HR陽(yáng)性乳腺癌病人術(shù)后15年復(fù)發(fā)率降低13.2%、死亡率降低9.2%，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低39%和30%[2]。對(duì)于絕經(jīng)后病人，相比于5年他莫昔芬治療，5年芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors,AI）治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率和死亡率進(jìn)一步降低3.6%和2.1%，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低30%和15%[3]。

2017年，EBCTCG基于88個(gè)臨床試驗(yàn)、62 923例雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽(yáng)性早期乳腺癌病人的薈萃分析顯示，完成5年他莫昔芬治療的病人，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至術(shù)后20年[4]。累計(jì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤大小和淋巴結(jié)侵犯狀態(tài)相關(guān)。在腫瘤直徑＜2 cm的病人中，淋巴結(jié)陰性、1～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性和4～9枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人術(shù)后20年累計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為13%、20%和34%。在腫瘤直徑＞2 cm的病人中，術(shù)后20年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是19%、26%和41%。

如何進(jìn)一步降低完成5年內(nèi)分泌治療的HR陽(yáng)性乳腺癌病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是臨床醫(yī)師亟需解決的問(wèn)題。近年來(lái)，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療逐漸被臨床醫(yī)師接受和應(yīng)用。但對(duì)于哪些病人需延長(zhǎng)治療，以及延長(zhǎng)治療的最佳時(shí)間，仍存在較多爭(zhēng)議。因此，筆者將結(jié)合延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)，對(duì)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療病人的選擇，以及臨床病理因素和多基因陣列，指導(dǎo)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的價(jià)值作一綜述。

完成5年他莫昔芬治療后的延長(zhǎng)他莫昔芬治療

ASCO指南對(duì)完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)前病人，推薦繼續(xù)進(jìn)行5年他莫昔芬治療[5]。主要依據(jù)是2013年發(fā)表于Lancet的ATLAS研究以及2013年發(fā)表于J Clin Oncol的aTTom研究（見(jiàn)表1）。ATLAS研究證實(shí)，5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年可進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) [RR：0.84(0.76～0.94)，P=0.002]和死亡風(fēng)險(xiǎn)[RR：0.87(0.78～0.97)，P=0.01][6]。 與5年他莫昔芬治療相比，10年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后15年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低3.7%和2.8%。aTTom研究顯示，5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年可進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。

與ATLAS研究和aTTom研究的結(jié)果不同，ECOG、Scottish和NSABP B14等研究顯示，5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年未能進(jìn)一步減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-10]?；谏鲜?個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在未選擇的病人中，延長(zhǎng)他莫昔芬治療不能進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) [OR：0.89（0.76～1.05），P=0.17]和死亡風(fēng)險(xiǎn)[OR：0.99（0.84～1.16），P=0.88][11]。根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)的亞組分析顯示，僅淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人可從延長(zhǎng)他莫昔芬治療中獲益[OR：0.76（0.63～0.92）]，淋巴結(jié)陰性的病人無(wú)顯著獲益[OR：0.93（0.76～1.14）]。 ATLAS 研究入組的病人48%為淋巴結(jié)陽(yáng)性，NSABP B14研究入組的病人全為淋巴結(jié)陰性，提示NSABP B14研究入組病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于ATLAS研究的病人[6,10]。

延長(zhǎng)他莫昔芬療程的同時(shí)伴隨他莫昔芬相關(guān)不良反應(yīng)的增加。ATLAS研究延長(zhǎng)他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌[RR：1.74（1.30～2.34），P=0.000 2]和肺栓塞[RR：1.87（1.13～3.07），P=0.01]的風(fēng)險(xiǎn)均高于對(duì)照組[6]。同樣，NSABP B14研究延長(zhǎng)他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加[RR：2.0（0.7～6.6）][10]。

基于以上結(jié)果，完成5年他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陽(yáng)性病人可考慮延長(zhǎng)5年他莫昔芬治療。低危病人從延長(zhǎng)他莫昔芬治療中獲益小，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高。因此5年他莫昔芬治療是低危病人的首選方案。不同的研究對(duì)低危的定義不同。目前臨床上常以腫瘤直徑＜2 cm、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ki67低表達(dá)、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性為標(biāo)準(zhǔn)。2019年ASCO會(huì)議公布的Trans-aTTom研究顯示，除臨床病理因素，乳腺癌指數(shù)（breast cancer index,BCI）能預(yù)測(cè)完成5年他莫昔芬治療的病人延長(zhǎng)他莫昔芬治療的獲益[12]。綜合分析，對(duì)于高危病人，延長(zhǎng)5年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低10.2%[HR：0.35（0.15～0.86），P=0.027]，低危病人則無(wú)明顯獲益[OR：1.07（0.69～1.65），P=0.768]。

完成5年他莫昔芬治療后的延長(zhǎng)AI治療

對(duì)于完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后病人，目前較一致的觀點(diǎn)是繼續(xù)5年AI治療[5,13-14]，主要依據(jù)是MA.17、ABCSG 6a和NSABP B33等研究（見(jiàn)表2）。

MA.17研究的早期分析顯示，與5年他莫昔芬治療相比，延長(zhǎng)5年來(lái)曲唑治療可改善無(wú)病生存期（DFS）[HR：0.58（0.45～0.76），P＜0.001]和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DDFS）[HR：0.60（0.43～0.84），P=0.002]。 乳腺癌術(shù)后 9 年無(wú)病生存率和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別提高了4.6%和2.9%[15]。MA.17研究揭盲后，對(duì)照組60%的病人接受來(lái)曲唑治療。經(jīng)過(guò)5.3年隨訪，這部分病人的 DFS[HR：0.37（0.23～0.61），P＜0.000 1]和 DDFS[HR：0.39（0.20～0.74），P＜0.004]均優(yōu)于繼續(xù)接受安慰劑的病人[16]。MA.17研究結(jié)果的發(fā)表也使NSABP B33研究早期揭盲，對(duì)照組44%的病人選擇接受依西美坦治療。因此該研究未能顯示延長(zhǎng)5年依西美坦治療在總體人群中的療效，僅＜60 歲（HR：0.53，P=0.06）、腫瘤直徑＞2 cm（HR：0.49，P=0.04）、淋巴結(jié)陽(yáng)性（HR：0.50，P=0.01）或先前輔助化療（HR：0.58，P=0.05）的病人顯著獲益[17]。ABCSG 6a研究完成 5年他莫昔芬治療的病人繼續(xù)接受3年阿那曲唑治療，結(jié)果表明乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別降低4.7%和3.4%[18]。2018年，SABCS報(bào)道了對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析。結(jié)果顯示，完成5年他莫昔芬治療后的絕經(jīng)病人，后續(xù)給予3～5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低3.6%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約 35%[RR：0.67（0.57～0.79），P＜0.01][19]。

以上結(jié)果支持，完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后病人，延長(zhǎng)3～5年AI治療，尤其對(duì)于＜60歲、腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性或存在接受化療危險(xiǎn)因素的病人。除臨床病理因素外，基于MA.17試驗(yàn)的研究顯示，BCI可作為完成5年他莫昔芬治療的病人延長(zhǎng)AI治療獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于高危病人，延長(zhǎng)5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低16.5%[OR：0.35(0.16～0.75)，P=0.007]，低危病人則無(wú)顯著獲益[OR：0.68(0.31～1.52)，P=0.35）][20]。

表1 完成5年他莫昔芬治療后延長(zhǎng)他莫昔芬治療的臨床試驗(yàn)

表2 完成5年他莫昔芬治療后延長(zhǎng)AI治療的臨床試驗(yàn)

完成5年含AI治療后的延長(zhǎng)AI治療

對(duì)于完成5年含AI治療的絕經(jīng)后病人，目前的觀點(diǎn)尚不完全統(tǒng)一。ASCO指南推薦淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人繼續(xù)5年AI治療，高危（T2/T3或腫瘤分級(jí)、多基因評(píng)分較高的T1c腫瘤）淋巴結(jié)陰性病人可考慮繼續(xù)5年AI治療，低危（T1a/T1b或腫瘤分級(jí)、多基因評(píng)分較低的T1c腫瘤）淋巴結(jié)陰性病人不應(yīng)常規(guī)延長(zhǎng)治療[21]。ESMO指南認(rèn)為AI治療的最佳方案和療程仍未知，超過(guò)5年AI治療的獲益很小，推薦與中、高危病人討論延長(zhǎng)治療方案[13]。NCCN指南則認(rèn)為，完成5年含AI或2～3年他莫昔芬治療的病人可考慮繼續(xù)5年AI治療[14]。

MA.17R研究在先前接受4.5～6.0年他莫昔芬的絕經(jīng)后病人中，評(píng)估10年AI與5年AI治療的療效（見(jiàn)表3）。結(jié)果顯示，延長(zhǎng)5年來(lái)曲唑治療顯著改善病人的DFS[HR：0.66（0.48～0.91），P=0.01]。獲益主要是對(duì)側(cè)乳腺癌減少。延長(zhǎng)5年AI治療組和對(duì)照組病人的對(duì)側(cè)乳腺癌年發(fā)病率分別為0.21%和 0.49%[HR：0.42(0.22～0.81)，P=0.000 7][22]。

NSABP B42和N SAS BC 05研究比較了延長(zhǎng)5年AI與不延長(zhǎng)AI治療的療效。這些研究證實(shí)，延長(zhǎng)5年AI治療可減少乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。NSABP B42研究表明，相比于對(duì)照組，延長(zhǎng)5年來(lái)曲唑治療顯著改善病人的無(wú)乳腺癌間期（breast cancet free interval,BCFI）[HR：0.71(0.56～0.89)，P=0.003]和 DDFS[HR：0.72(0.53～0.97)，P=0.03]。 乳腺癌術(shù)后 12 年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別下降了3.3%和1.9%[23]。2018年，SABCS報(bào)道了N SAS BC 05研究的結(jié)果。該研究表明，阿那曲唑療程延長(zhǎng)至10年可以使乳腺癌術(shù)后10年DFS提高7.5%[24]。

亦有學(xué)者認(rèn)為，較長(zhǎng)的延長(zhǎng)方案與較短的延長(zhǎng)方案效果相似。IDEAL和ABCSG-16研究顯示，與延長(zhǎng)2～3年AI治療相比，延長(zhǎng)5年AI治療未能顯著改善總體人群的DFS。亞組分析也未見(jiàn)明顯獲益人群[25-26]。DATA研究納入1 912例完成2～3年他莫昔芬治療的病人，分別繼續(xù)6年或3年阿那曲唑治療。兩組病人的DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。亞組分析顯示，腫瘤直徑＞2 cm[HR：0.72(0.51～0.98）]、淋巴結(jié)陽(yáng)性[HR：0.75(0.56～1.00）]和先前輔助化療[HR：0.68(0.49～0.92）]的病人獲益明顯。2019年ASCO會(huì)議公布了GIM4研究8年的隨訪結(jié)果。HR陽(yáng)性的病人接受2～3年他莫昔芬治療后，序貫5年或2～3年來(lái)曲唑治療，DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

2018年，SABCS報(bào)道的薈萃分析顯示，完成5年他莫昔芬序貫AI治療的絕經(jīng)后病人，延長(zhǎng)3～5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 2.1%[RR：0.82（0.73～0.93），P=0.002]。對(duì)于完成5年AI治療的病人，延長(zhǎng)3～5年AI治療僅能使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 1.2%[RR：0.76（0.61～0.95），P=0.02][19]。

延長(zhǎng)AI治療的同時(shí)，伴隨骨相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。在MA.17R試驗(yàn)中，延長(zhǎng)來(lái)曲唑療程顯著增加骨質(zhì)疏松（12% 比 9%，P=0.01）、骨折（14%比 9%，P=0.001）和骨痛（18%比14%，P=0.01）等不良反應(yīng)的發(fā)生率[22]。此外，延長(zhǎng)AI治療使心血管事件[OR：1.18(1.00～1.40)，P=0.05]和終止治療[OR：1.45(1.25～1.68)，P＜0.001]的發(fā)生率增加[29]。

以上結(jié)果提示，完成5年含AI治療的絕經(jīng)后病人可從延長(zhǎng)3～5年AI治療中獲益，尤其對(duì)于腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性或存在接受輔助化療高危因素的病人。低危病人的獲益小，且骨相關(guān)不良反應(yīng)增加，5年AI治療或他莫昔芬序貫AI治療是低危病人的首選方案。2019年，ASCO報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于臨床治療5年后評(píng)分（CTS-5）預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，CTS-5能有效預(yù)測(cè)乳腺癌晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)病人無(wú)必要延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療療程[30-31]。

表3 完成5年含AI治療后延長(zhǎng)AI治療的臨床試驗(yàn)

HR陽(yáng)性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的發(fā)展方向

高危病人延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的必要性已成為共識(shí)，但目前仍缺乏有效的預(yù)后和療效預(yù)測(cè)工具。結(jié)合臨床病理因素和多基因陣列檢測(cè)進(jìn)行乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層，將為延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的臨床決策提供更多指導(dǎo)[32-33]。

乳腺癌的輔助治療主要以免疫組織化學(xué)確定的分子分型為依據(jù)。2012年，Curtis等[34]根據(jù)體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化將乳腺癌分為11種IntClust亞型。相比于以免疫組織化學(xué)為依據(jù)的分子分型，IntClust分型可提供更豐富的預(yù)后信息。 對(duì)于 ER 陽(yáng)性/HER2陰性的病人，IntClust-1、2、6、9亞型病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高于IntClust-3、7、8、4ER陽(yáng)性亞型[35]。高危亞型可能從延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療中獲益，低危亞型則無(wú)需延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療。

此外，乳腺癌發(fā)生和發(fā)展受到一系列內(nèi)在和外在因素的調(diào)控，僅阻斷ER途徑不能完全消除乳腺癌的復(fù)發(fā)。內(nèi)分泌治療聯(lián)合針對(duì) HER2、CDK4/6、PI3K、mTOR 和 PD-1/PD-L1等的靶向治療也是未來(lái)HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療新的方向。

總之，HR陽(yáng)性乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病。年齡、月經(jīng)、淋巴結(jié)、腫瘤大小和等級(jí)以及分子亞型是影響病人預(yù)后和治療反應(yīng)的重要因素。臨床試驗(yàn)顯示，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療可降低HR陽(yáng)性乳腺癌病人的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但目前對(duì)于哪些病人需延長(zhǎng)治療以及延長(zhǎng)治療的最佳時(shí)間尚未達(dá)成共識(shí)。根據(jù)臨床指標(biāo)或基因檢測(cè)，對(duì)于高危且耐受良好的病人，可考慮延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療，低?；虿荒苣褪艿牟∪藙t不應(yīng)延長(zhǎng)治療。