李健斌, 江澤飛

自中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南(CSCO BC指南)頒布以來(lái),深受廣大臨床工作者歡迎。2019年4月頒布的新版指南與2018版相比吸取了最新的國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù),增加了新獲批的產(chǎn)品以及循環(huán)標(biāo)記物和人工智能的新理念,調(diào)整了不同方案的證據(jù)級(jí)別和推薦等級(jí),刪除了臨床中極少用的方案。2019版指南繼續(xù)兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性、腫瘤治療的社會(huì)價(jià)值三個(gè)方面,為臨床醫(yī)生提供了最新的治療理念。

1 術(shù)前新輔助治療更新

術(shù)前新輔助治療的初衷在于降期保乳,使不可手術(shù)患者變?yōu)榭墒中g(shù)。所以對(duì)于腫瘤較大(>5 cm)、有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有保乳意愿的患者,可以選擇術(shù)前新輔助治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于某些特定類別的乳腺癌患者(如HER2陽(yáng)性或三陰性乳腺癌),若新輔助治療獲得病理完全緩解(pCR),預(yù)后更好[1]。因此對(duì)于HER2陽(yáng)性或三陰性乳腺癌(TNBC)患者,可以考慮選擇新輔助治療。但僅以HER2陽(yáng)性或TNBC作為選擇新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)時(shí),腫瘤應(yīng)>2 cm,或可以加入嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究,以免過(guò)度治療。2019版指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)術(shù)前治療適應(yīng)證,而是提出滿足以上5個(gè)條件之一者即可考慮術(shù)前新輔助治療。

1.1 HER2陰性患者的新輔助化療 更新要點(diǎn):① 強(qiáng)調(diào)紫杉類藥物優(yōu)先的原則;② 提出了鉑類在三陰性患者新輔助化療中的合理地位;③ 明確卡培他濱在新輔助化療未達(dá)pCR患者中輔助的作用。

pCR是新輔助化療重要的評(píng)價(jià)指標(biāo),其定義為:原發(fā)灶無(wú)惡性腫瘤或僅殘存原位癌成分,更為嚴(yán)格的定義則包括原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)均無(wú)惡性腫瘤殘余。對(duì)不同類別患者,pCR的意義不同:激素受體陽(yáng)性患者對(duì)化療的反應(yīng)較差,pCR率較低,術(shù)后的內(nèi)分泌治療更能發(fā)揮作用,因此并不為了追求pCR而過(guò)度延長(zhǎng)新輔助治療。HER2陽(yáng)性和TNBC患者pCR率高,且pCR患者能夠預(yù)后更佳,因此新輔助治療時(shí),應(yīng)保證足夠的療程和周期以提高pCR率。

蒽環(huán)和紫杉是乳腺癌化療的基石,了解這些藥的療效有利于方案的調(diào)整,如對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性患者,4周期新輔助治療無(wú)效后,可行手術(shù)治療而避免過(guò)度化療?；诖?在新輔助化療方案中首推蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案(如TAC或TA)。盡管蒽環(huán)序貫紫杉方案(如AC-T)證據(jù)級(jí)別較高,但由于無(wú)法靈活調(diào)整,因此推薦等級(jí)略低于其他方案。對(duì)TNBC患者,考慮到鉑類的作用,在2～4周期未見(jiàn)腫瘤明顯縮小時(shí),可換用含鉑方案。CREATE-X研究[2]顯示,對(duì)于HER2陰性、尤其是TNBC患者,標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后仍未達(dá)pCR時(shí),術(shù)后服用卡培他濱治療可獲得更好的預(yù)后。這不僅提示了TNBC更需要新輔助治療,同時(shí)還為這類無(wú)術(shù)后輔助治療的患者提供了新機(jī)會(huì)。

1.2 HER2陽(yáng)性新輔助治療 更新要點(diǎn):① Ⅰ級(jí)推薦,強(qiáng)調(diào)紫杉和曲妥珠單抗優(yōu)先原則;② 提高雙靶向治療的證據(jù)等級(jí);③ 刪除了TH-AC方案,改為以TH為基礎(chǔ)的其他方案。

NOAH研究奠定了曲妥珠單抗在新輔助治療的作用,Z1041研究曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉可以獲得更高的pCR率[3],因此對(duì)于HER2陽(yáng)性患者,應(yīng)首先使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物,以獲得更快的疾病緩解,這也成為2019版指南中的I級(jí)推薦。

在TH基礎(chǔ)上聯(lián)合哪種治療方案,需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)決定。Neosphere研究顯示TH基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療,可以比單靶向治療獲得更好的近期療效[4]。隨著帕妥珠單抗在國(guó)內(nèi)上市,雙靶向治療成為一個(gè)更好的可選方案。因此在2019版CSCO BC指南中,TH+P成為首個(gè)推薦方案。TCH和AC-TH方案來(lái)自于輔助治療,兩者都可以作為新輔助治療的方案之一,但AC-TH方案在前4周期并未使用曲妥珠單抗治療,隨著抗HER2治療理念的推進(jìn),這一方案逐漸被修正(如Neosphere研究設(shè)計(jì)就是先使用TH+P，手術(shù)后再行FEC+H)。因此AC-TH方案的推薦略遜于TCH方案。此外,TH基礎(chǔ)上聯(lián)合有限周期的蒽環(huán)類藥物,并不會(huì)明顯增加患者的心臟毒性,或是在TH治療后使用AC也為部分專家接受,因此指南推薦中包括了以TH為基礎(chǔ)的其他方案。

2 輔助治療

2.1 輔助化療與基因檢測(cè) 更新要點(diǎn):① 重申21基因檢測(cè)(Oncotype)的科學(xué)價(jià)值和謹(jǐn)慎的臨床推薦,指出免除化療的適宜人群;② 新增70基因(MammaPrint)檢測(cè)作為重要參考。

乳腺癌的輔助化療已逐漸從CMF走向了蒽環(huán)和紫杉的治療時(shí)代。2017年st.Gallen國(guó)際乳腺癌大會(huì)提出化療加減法[5]的理念,從而使AC-T、TC、AC方案成為經(jīng)典的輔助化療方案。適應(yīng)證的把握使我們逐漸探索合適的化療方案和療程,而對(duì)于部分低?；颊?也在尋求避免化療的可能。

21基因(Oncotype)檢測(cè)[6]使部分T1-2N0、激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的患者避免化療。結(jié)果顯示RS評(píng)分低于10分的患者可以免除化療,RS評(píng)分大于25分的患者需要化療,但對(duì)11～25分的患者是否可以從化療中獲益仍屬未知。TAILORx研究[7]探索了RS評(píng)分11～25的患者,結(jié)果顯示這部分患者是否化療均不改善預(yù)后,從而使符合21基因檢測(cè)條件的患者中的70%可以避免化療。盡管目前國(guó)內(nèi)21基因檢測(cè)單位不少,但缺乏標(biāo)準(zhǔn),臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。

70基因(MammPrint)檢測(cè)正式引進(jìn)國(guó)內(nèi),MINDACT研究[8]探索了70基因檢測(cè)對(duì)T1-2N0、激素受體陽(yáng)性、HER2陰性患者的價(jià)值,結(jié)果發(fā)現(xiàn),臨床高危的患者中,46.2%為基因低危,對(duì)這部分患者進(jìn)行化療并不會(huì)改善無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),提示這部分患者可以避免化療。此外,該研究還納入了部分淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)≤3個(gè)的乳腺癌患者,為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)的患者進(jìn)行基因檢測(cè)提供了數(shù)據(jù)?；诖?新版指南中新納入了70基因檢測(cè)作為輔助治療前評(píng)估的參考。

2.2 HER2陽(yáng)性患者的輔助治療 更新要點(diǎn):① 提升了帕妥珠單抗在輔助治療中的地位;② 提出標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后未達(dá)pCR患者的治療發(fā)展;③ 討論短程曲妥珠單抗治療的適宜人群。

APHINITY[9]探討曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶向治療的可行性,結(jié)果提示雙靶向治療較單靶向治療可以改善患者的DFS,尤其對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者,獲益更明顯。因該研究納入了559例中國(guó)人群數(shù)據(jù),基于此,國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了帕妥珠單抗作為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助用藥。盡管雙靶向治療有所獲益,但考慮價(jià)格和醫(yī)保因素,目前尚無(wú)法普及雙靶向治療,僅作為Ⅱ級(jí)推薦。TH+P的安全性在新輔助和解救治療中均已獲得驗(yàn)證,但TCH+P治療方案的安全性數(shù)據(jù)尚不足,因此在CSCO BC指南中,推薦了AC-TH+P的雙靶向治療方案。

現(xiàn)階段,HER2陽(yáng)性患者新輔助治療時(shí),標(biāo)準(zhǔn)的曲妥珠單抗治療后即便未達(dá)pCR仍將繼續(xù)使用曲妥珠單抗。KATHERINE研究等[10]結(jié)果顯示,對(duì)于這類患者,換用T-DM1可以更好地改善預(yù)后,其iDFS獲益高達(dá)10%以上。基于此,FDA已批準(zhǔn)T-DM1作為HER2陽(yáng)性新輔助未達(dá)pCR患者的輔助用藥。但考慮到目前藥物可及性,2019版指南并未推薦T-DM1作為輔助,僅標(biāo)注了其應(yīng)用前景。

ExteNET[11]探索了曲妥珠單抗治療后使用來(lái)那替尼也可以改善患者的預(yù)后,尤其對(duì)于激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者。隨著帕妥珠單抗的上市和T-DM1地位的提高,適用來(lái)那替尼的人群逐漸減少,產(chǎn)品的可及性等問(wèn)題也導(dǎo)致來(lái)那替尼的應(yīng)用前景仍需進(jìn)一步明確。

除了強(qiáng)化治療外,臨床研究也探索了降階梯治療的前景。臨床研究探索了9周或半年的短程曲妥珠單抗療法對(duì)患者預(yù)后的影響,但目前少有臨床研究驗(yàn)證短程療法可比擬標(biāo)準(zhǔn)的一年療法[12]。盡管PERSEPHONE研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但該研究納入了更多的低?；颊摺PT研究[13]證實(shí)對(duì)于低?；颊?減少化療并不會(huì)提高患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于低危患者,可考慮減少化療療程，但并不推薦縮短靶向治療的療程。

2.3 輔助內(nèi)分泌治療 更新要點(diǎn):① 強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的適宜人群;② 調(diào)整了完成初始5年治療后,延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的推薦等級(jí)。

SOFT[14]8年隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了卵巢功能抑制(OFS)在絕經(jīng)前中高危患者的地位,因此對(duì)于絕經(jīng)前患者,僅有那些低危者(T1N0、組織學(xué)1級(jí)、低Ki-67)考慮單用TAM治療,其他患者均可考慮OFS聯(lián)合TAM或AI。如患者為淋巴結(jié)4枚及以上轉(zhuǎn)移的高?；颊?應(yīng)首選OFS+AI,以降低患者的第一復(fù)發(fā)高峰。在5年OFS+AI治療后該如何選擇,目前仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但激素受體陽(yáng)性患者存在第二甚至更多復(fù)發(fā)高峰。對(duì)于這類中高?；颊?停用內(nèi)分泌治療應(yīng)慎重。若患者此時(shí)已絕經(jīng),進(jìn)一步使用AI可以改善預(yù)后。若患者仍未絕經(jīng),在其耐受性好的情況下,可選擇繼續(xù)OFS+AI或者換用TAM治療。

絕經(jīng)后患者延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療已經(jīng)得到大多數(shù)臨床研究的驗(yàn)證,AERAS研究驗(yàn)證了十年AI的治療可以獲得更好的預(yù)后,但延長(zhǎng)治療的骨相關(guān)不良事件發(fā)生率更高,尤其是骨痛、關(guān)節(jié)僵硬、骨折、新發(fā)骨質(zhì)疏松等。因此對(duì)于絕經(jīng)后患者,若有淋巴結(jié)陽(yáng)性或其他需行輔助化療的危險(xiǎn)因素,在完成5年AI治療后,應(yīng)首選繼續(xù)AI,但患者不能耐受時(shí),可考慮換用TAM或者停藥。

3 解救治療

3.1 解救化療 更新要點(diǎn):① 明確提出紫杉類藥物再使用的適宜人群;② 提示免疫治療、UTD1、奧拉帕尼在晚期乳腺癌患者中的研究結(jié)果和應(yīng)用前景。

紫杉類是乳腺癌治療的基石,對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,應(yīng)合理考慮紫杉類藥物的再使用。既往未曾使用過(guò)紫杉類,一線治療應(yīng)首選含紫杉方案;既往已經(jīng)使用過(guò)紫杉類藥物的,如新輔助治療階段已經(jīng)證實(shí)有效的,或輔助治療使用,但停藥已1年以上,以及在解救階段使用紫杉類藥物曾經(jīng)有效的患者,可考慮紫杉類的再使用。紫杉類藥物包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇和多西他賽,但基于晚期患者的既往用藥和身體情況,白蛋白紫杉醇副作用較小、有效率高,應(yīng)優(yōu)先考慮[15]。

對(duì)蒽環(huán)、紫杉治療失敗的晚期乳腺癌患者,BG01-1312L研究結(jié)果顯示UTD1聯(lián)合卡培他濱對(duì)比單藥卡培他濱可以延長(zhǎng)患者的PFS和OS,為蒽環(huán)和紫杉治療失敗的乳腺癌患者提供了新的治療機(jī)會(huì)[16]。

IMPassion130研究[17]探索了TNBC患者白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-L1抑制劑的療效,首次驗(yàn)證了免疫治療在乳腺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用,尤其對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的乳腺癌患者,更能改善其PFS和OS。

OlympiAD研究[18]顯示對(duì)存在BRCA1/2突變的HER2陰性乳腺癌患者,奧拉帕尼可以改善預(yù)后,因此對(duì)于BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者,可以考慮奧拉帕尼治療,或積極加入臨床研究。

以上3種藥物在晚期乳腺癌的適應(yīng)證目前尚未在國(guó)內(nèi)獲批上市,故2019版指南暫時(shí)沒(méi)有推薦,但在備注中作了介紹。

3.2 HER2陽(yáng)性患者的解救治療 更新要點(diǎn):① 新增吡咯替尼在二線治療的方案;② 明確曲妥珠單抗再使用的適宜人群;③ 提高帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療在一線治療的證據(jù)等級(jí)(1B調(diào)整為1A);④ 降低了NH在一線治療的推薦等級(jí)(Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦),同時(shí)降低了曲妥珠單抗+更換化療藥在二線治療的推薦等級(jí)(Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅲ級(jí)推薦)。

吡咯替尼的Ⅱ期臨床研究評(píng)估了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案的安全性和有效性,其結(jié)果顯示吡咯替尼組的PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組，該結(jié)果促使吡咯替尼在國(guó)內(nèi)獲得首批并應(yīng)用于臨床[19]。由于吡咯替尼的ⅢA期數(shù)據(jù)于2019年6月ASCO年會(huì)中進(jìn)行首次公布,ⅢB期臨床研究尚在進(jìn)行中,考慮到證據(jù)等級(jí)和產(chǎn)品價(jià)格因素,2019版指南新增吡咯替尼作為抗HER2二線治療的Ⅱ級(jí)推薦,使CSCO BC指南更加貼合中國(guó)實(shí)際。相信后續(xù)數(shù)據(jù)的公布及醫(yī)保的推進(jìn),吡咯替尼在二線抗HER2治療的地位將會(huì)進(jìn)一步提升。

HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,既往未曾使用過(guò)曲妥珠單抗類,一線治療應(yīng)首選含曲妥珠單抗方案。CELOPATRA研究[20]研究驗(yàn)證了TH基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗可以更好地改善PFS及OS,與TXH相比,TH+P方案的獲益更為明顯,證據(jù)等級(jí)和專家共識(shí)度也得到了提升。但考慮到帕妥珠單抗的價(jià)格以及國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證,TH+P方案在推薦等級(jí)上略遜于TXH方案,僅作為Ⅱ級(jí)推薦。當(dāng)然CELOPATRA研究中入組的既往使用過(guò)曲妥珠單抗的比例僅為10%左右,明顯低于現(xiàn)有的臨床實(shí)踐[21],提示了曲妥珠單抗再使用的適宜人群:既往已經(jīng)使用過(guò)曲妥珠單抗的患者,如新輔助治療階段已經(jīng)證實(shí)有效,或輔助治療使用,但停藥已1年以上的患者,可考慮曲妥珠單抗的再使用；對(duì)于解救階段使用過(guò)曲妥珠單抗且曾經(jīng)有效的患者,也可以考慮再使用。

隨著新藥的研發(fā)成功與上市,既往一些方案的推薦等級(jí)也因此降低。NH方案曾是2018版指南一線抗HER2的Ⅰ級(jí)推薦,隨著帕妥珠單抗的到來(lái),其地位明顯降低。此外,吡咯替尼也促使二線抗HER2治療方案的調(diào)整:考慮到藥物可及性,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的推薦優(yōu)于T-DM1,而曲妥珠單抗+更換其他化療藥的方案也相應(yīng)調(diào)整成為Ⅲ級(jí)推薦。

3.3 激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療 更新要點(diǎn):① 提高氟維司群的推薦順序;② 提高內(nèi)分泌+CDK4/6抑制劑的證據(jù)等級(jí);③ 降低AI+依維莫司的推薦等級(jí);④ 指出西達(dá)本胺在解救內(nèi)分泌治療的應(yīng)用前景。

FALCON研究[22]驗(yàn)證了既往未接受過(guò)內(nèi)分泌治療的患者,氟維司群優(yōu)于AI治療。對(duì)于已使用過(guò)AI或TAM治療的患者而言,氟維司群治療的地位也得到了鞏固。隨著氟維司群已經(jīng)降價(jià)并被納入醫(yī)保,其地位逐漸提升。因此不論既往是否接受過(guò)內(nèi)分泌治療,氟維司群都優(yōu)于AI獲得推薦。

PALOMA-1研究[23]驗(yàn)證了AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑優(yōu)于單藥內(nèi)分泌治療,從而開(kāi)啟了CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用。PALOMA-3研究等[24]驗(yàn)證了氟維司群+CDK4/6抑制劑在二線治療的地位。MONALEESA-7研究[25]則首次探索了絕經(jīng)前患者,在卵巢功能抑制的前提下,AI或TAM聯(lián)合CDK4/6抑制劑優(yōu)于單用內(nèi)分泌治療,為絕經(jīng)前患者使用CDK4/6抑制劑提供了數(shù)據(jù)。隨著2018年CDK4/6抑制劑在國(guó)內(nèi)獲批上市,內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑的證據(jù)級(jí)別在新版指南中也獲得了相應(yīng)的提升,而AI+依維莫司的地位出現(xiàn)下降,該方案被調(diào)整為Ⅲ級(jí)推薦。

CDK4/6抑制劑的成功,推動(dòng)了“內(nèi)分泌+”時(shí)代的到來(lái),一些新機(jī)制的內(nèi)分泌聯(lián)合方案正在改變臨床實(shí)踐。在2018年ESMO大會(huì)主席論壇中,由中國(guó)學(xué)者匯報(bào)的ACE研究,對(duì)比了西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單藥內(nèi)分泌治療的療效,該結(jié)果顯示西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦可以比單藥依西美坦獲得更好的PFS(7.4mvs. 3.8 m,HR=0.75,95%CI:0.58～0.98),不同于CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制,西達(dá)本胺是組蛋白去乙?；敢种苿?該方案可以為內(nèi)分泌治療尤其是內(nèi)分泌耐藥后的治療提供新思路[26]。

4 其他更新

4.1 化療管理 更新要點(diǎn):① 刪除了胃復(fù)安作為乳腺癌患者的止吐用藥,新增新型格拉司瓊透皮貼片;② 新增聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子作為升白保護(hù)用藥。

化療仍是乳腺癌治療的重要手段之一,化療帶來(lái)的不良反應(yīng)不容忽視,因此需要全程管理,對(duì)癥治療?；煶Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)之一為嘔吐,對(duì)有致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案時(shí),可考慮使用選擇性5-HT受體拮抗劑、激素、NK1受體拮抗劑等對(duì)癥處理。甲氧氯普胺(胃復(fù)安)作為臨床中的一種止吐藥物,一直廣為臨床使用。但一些臨床研究顯示胃復(fù)安可能會(huì)促進(jìn)泌乳素分泌、促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移,因此胃復(fù)安的使用一直飽受爭(zhēng)議,新版指南中刪除了該藥作為止吐常規(guī)用藥,新增了一種新型格拉司瓊透皮貼片[27]。

骨髓功能抑制是化療常見(jiàn)的非特異性毒性之一,如對(duì)于密集型AC-T方案,發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)的風(fēng)險(xiǎn)高于20%,臨床研究顯示在使用聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子(長(zhǎng)效升白針)后,患者發(fā)生FN的比例明顯降低,可以有效地預(yù)防乳腺癌患者在多周期化療中FN的發(fā)生,且不良反應(yīng)較少[28]。因此,臨床實(shí)踐中,我們推薦對(duì)高FN風(fēng)險(xiǎn)的患者預(yù)防性使用長(zhǎng)效升白針,若第一周期白細(xì)胞升高過(guò)于明顯,在第二周期化療時(shí)可考慮減量。

4.2 循環(huán)腫瘤標(biāo)記物與二代測(cè)序 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)是指從原發(fā)部位脫落進(jìn)入到血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。他可以反映腫瘤組織情況,也可以替代組織樣本進(jìn)行病理診斷、疾病監(jiān)測(cè)、分子測(cè)序等。隨著CTC技術(shù)的不斷成熟,其應(yīng)用已經(jīng)從數(shù)目走向了分子分型和細(xì)胞測(cè)序[29]。AJCC第八版將CTC≥1個(gè)/7.5 ml作為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。利用CTC HER2狀態(tài)也可預(yù)測(cè)患者靶向治療的療效。而借助單細(xì)胞測(cè)序技術(shù),則可以利用CTC從基因組水平探究腫瘤的耐藥機(jī)制。

循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)是由腫瘤細(xì)胞、CTC等凋亡、壞死后釋放到血液循環(huán)中的游離DNA片段組成[30]。這些DNA片段與蛋白質(zhì)結(jié)合形成核小體游離于循環(huán)中。ctDNA能夠反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷,實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物療效,同時(shí)在早期診斷、腫瘤負(fù)荷監(jiān)測(cè)、藥物療效預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后分析等發(fā)揮重要作用。

二代測(cè)序技術(shù)(NGS)是在一代測(cè)序基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的另一種高效測(cè)序的方法,它與一代測(cè)序結(jié)果高度一致,但可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行高通量測(cè)序,以較小的成本完成測(cè)序工作,可以同時(shí)篩選多個(gè)樣本中的多個(gè)基因,也可以快速檢測(cè)腫瘤異質(zhì)性和基因改變。該技術(shù)不需要通過(guò)對(duì)患者組織的侵入性活檢,就可以幫助早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、耐藥提示以及選擇治療方案。

對(duì)晚期患者而言,獲取組織的成本較高,更難動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者的基因突變,因此,結(jié)合CTC、ctDNA的液體活檢和二代測(cè)序技術(shù),將會(huì)為腫瘤患者提供更好的服務(wù)。

4.3 人工智能 人工智能的興起迅速波及到各個(gè)領(lǐng)域,醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,包括智能影像、智能病理、智能決策都如火如荼地開(kāi)展起來(lái)[31]。人工智能本質(zhì)在于大數(shù)據(jù)+機(jī)器學(xué)習(xí),通過(guò)學(xué)習(xí)大量真實(shí)世界數(shù)據(jù),智能展示最佳的策略,從而幫助臨床醫(yī)生處理日益繁雜的數(shù)據(jù)信息。但智能系統(tǒng)仍存在一些問(wèn)題亟待解決,如智能決策的倫理、本地化和研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題等[32],盡管人工智能已經(jīng)向我們走來(lái),但我們?nèi)孕枰?jǐn)慎對(duì)待。