史著俊, 王金華, 吳東辰, Nitish Beharee
妊娠合并宮頸癌是指患者在妊娠期及產(chǎn)后6~12個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌[1]。妊娠合并宮頸癌發(fā)病率較低,每10萬(wàn)宮頸癌患者中有4例妊娠合并宮頸癌。來(lái)自中國(guó)12個(gè)省13家醫(yī)院的多中心研究數(shù)據(jù)表明,妊娠合并宮頸癌在同期妊娠人群中發(fā)生率為0.016%(52/330 138),在同期宮頸癌患者中占0.24%(52/21 311)[2]。妊娠是否會(huì)加速腫瘤進(jìn)展尚存在爭(zhēng)議,部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕期雌孕激素及人絨毛膜促性腺激素水平與人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)16和HPV18感染呈正相關(guān),間接提示妊娠可能促進(jìn)宮頸癌進(jìn)展[3]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女的生殖器官淋巴循環(huán)和血運(yùn)增加,孕早期機(jī)體免疫力下降,產(chǎn)后宮頸擴(kuò)張等因素會(huì)加速腫瘤的轉(zhuǎn)移,進(jìn)而加速宮頸癌的發(fā)展[4]?,F(xiàn)就妊娠合并宮頸癌的診治進(jìn)展綜述如下。
妊娠合并宮頸癌的臨床表現(xiàn)與腫瘤臨床分期及腫瘤直徑相關(guān)。妊娠期合并早期宮頸癌多無(wú)明顯臨床癥狀,少數(shù)有癥狀的患者多表現(xiàn)為陰道排出帶有惡臭、膿性或血性分泌物及陰道不規(guī)則出血,妊娠合并晚期宮頸癌則以腫瘤引起的疼痛為主或因長(zhǎng)期陰道不規(guī)則出血導(dǎo)致的慢性貧血等表現(xiàn)。因患者處于妊娠期或產(chǎn)后,上述癥狀容易被誤認(rèn)為妊娠期其他疾病或產(chǎn)褥期癥狀。因此在面對(duì)孕期和產(chǎn)后的陰道流血或排液患者應(yīng)保持警惕,必要時(shí)需行婦科檢查及宮頸脫落細(xì)胞學(xué)篩查。
妊娠合并宮頸癌篩查同樣遵循“三階梯模式”,即宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查及宮頸活體組織檢查。
2.1 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查
妊娠合并宮頸癌患者早期臨床癥狀不明顯,宮頸細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)疑是快速診斷宮頸癌的首選方法。該檢查在整個(gè)妊娠期均不會(huì)對(duì)母兒構(gòu)成威脅。既往有研究表明,妊娠期宮頸細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確性與非妊娠期相似[5-6]。但近期研究認(rèn)為,母體雌孕激素水平的改變導(dǎo)致宮頸黏膜腺體增生,鱗-柱交界區(qū)外移,基底細(xì)胞增殖活躍,細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,細(xì)胞核增大深染,易被誤診為高度鱗狀上皮內(nèi)病變甚至浸潤(rùn)癌[7-9],鑒于妊娠期宮頸的特殊性,建議宮頸細(xì)胞學(xué)涂片由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師閱片,以減少誤診或漏診[10]。
妊娠導(dǎo)致母體激素水平的變化致陰道鏡下的宮頸圖像常常不易辨認(rèn),故陰道鏡檢查選在妊娠早中期較好,如果早期陰道鏡檢查不滿意,可于妊娠20周后復(fù)查陰道鏡[10]。陰道鏡檢查的指征包括:(1)排除產(chǎn)科因素的陰道出血或接觸性出血;(2)婦科檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸明顯異?;蚩紤]為浸潤(rùn)癌;(3)宮頸細(xì)胞學(xué)篩查符合轉(zhuǎn)診陰道鏡標(biāo)準(zhǔn):① 宮頸細(xì)胞學(xué)診斷為意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)且HPV陽(yáng)性的患者,若ASC-US和HPV均為陰性,可于產(chǎn)后6個(gè)月復(fù)查;② 低級(jí)別鱗狀細(xì)胞上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)的患者;③ 不能排除高級(jí)別上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells-cannot exclude highgrade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)、高級(jí)別鱗狀細(xì)胞上皮內(nèi)病變(high-grade squamous in-traepithelial lesion,HSIL)、非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells,AGC)及以上病變的妊娠期婦女[11]。
2.3 宮頸活體組織檢查
對(duì)有可疑宮頸高級(jí)別病變或疑似癌變,可通過(guò)陰道鏡或肉眼取病變的宮頸組織送病理學(xué)檢查,宮頸活檢不會(huì)增加妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率,但妊娠期行宮頸管搔刮術(shù)會(huì)增加流產(chǎn)率和早產(chǎn)率[12-13],因此妊娠期禁用該術(shù)式。另外妊娠期的宮頸容易出血,若活檢取材時(shí)部位過(guò)大過(guò)深,可造成大出血甚至流產(chǎn),故有學(xué)者提出活檢取材深度應(yīng)<1 cm,范圍不宜過(guò)大,可采取壓迫止血法止血。除非很有必要,也可推遲致妊娠3個(gè)月后進(jìn)行[3]。
目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于妊娠合并宮頸癌的治療共識(shí)及指南,均以小樣本回顧性研究為基礎(chǔ)制定,在治療方案上尚未統(tǒng)一。妊娠合并宮頸癌患者的綜合治療取決于多種因素,如腫瘤惡性程度、孕周及胎兒發(fā)育情況等。需要包括婦科、腫瘤科、產(chǎn)科、病理科和新生兒科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)為患者提供最佳的個(gè)體化治療策略。但仍需遵循基本處理原則,包括:宮頸癌的FIGO(2009)臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤的組織學(xué)類型、孕周、影像學(xué)評(píng)估(核磁共振成像檢查)以及患者與家庭對(duì)生育的渴望程度[10]。
3.1 妊娠期合并宮頸上皮內(nèi)病變的處理
根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,妊娠期合并LSIL的患者中約2/3的宮頸病變會(huì)自然消退,少數(shù)有病情進(jìn)展,合并HSIL的患者中約有1/2的宮頸病變自然消退,暫未發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展的患者[14],提示妊娠極少可能會(huì)加速宮頸上皮內(nèi)病變的進(jìn)展?!?018版妊娠合并子宮頸癌管理的專家共識(shí)”建議:① 妊娠期宮頸組織學(xué)LSIL(CIN1級(jí))的患者,可推遲至產(chǎn)后6周復(fù)查;② 妊娠期宮頸組織學(xué)HSIL(CIN2/3級(jí))的患者,在排除宮頸浸潤(rùn)性癌后,每隔12周復(fù)查宮頸細(xì)胞學(xué)和陰道鏡檢查,直至產(chǎn)后6周重新評(píng)估宮頸細(xì)胞學(xué)及陰道鏡檢查結(jié)果[10],若妊娠期間或產(chǎn)后復(fù)查提示病情進(jìn)展為可疑浸潤(rùn)癌時(shí),需重復(fù)活檢[2];③ 若高度懷疑宮頸浸潤(rùn)癌時(shí),可行宮頸環(huán)形電切除術(shù)(LEEP)或?qū)m頸冷刀錐切術(shù)(CKC)檢查以明確診斷而非治療[15-16]。
3.2 妊娠合并宮頸癌的處理
妊娠合并宮頸癌的治療國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一定論,但可根據(jù)患者的臨床分期及是否保留胎兒來(lái)選擇治療方案。對(duì)于不保留胎兒的患者,同非妊娠合并宮頸癌處理相同;對(duì)于保留胎兒的患者,可結(jié)合宮頸癌分期、腫瘤大小、妊娠周數(shù)、胎兒發(fā)育及盆腔淋巴結(jié)受累等情況具體治療。
574個(gè)魚(yú)粉樣本粗脂肪含量4.79%~14.85%,平均值為(8.94±1.95)%。分布范圍區(qū)間最大的為魚(yú)排粉,其脂肪含量4.8%~14.5%。而俄羅斯白魚(yú)粉粗脂肪含量相對(duì)較低,多數(shù)樣本的脂肪含量低于10%。國(guó)產(chǎn)魚(yú)粉的脂肪含量相對(duì)較高,大于10%的樣本數(shù)較多。
3.2.1 國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)(IGCS)和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)(ESGO)的保胎方案 2014年,IGCS和ESGO提出如下保留胎兒治療方案[17]。
(1)孕22~25周前ⅠA1期宮頸癌的治療:宮頸錐形切除術(shù)對(duì)于ⅠA1期宮頸癌患者是一個(gè)足夠且相對(duì)安全的治療方法[17]。妊娠期宮頸錐形切除術(shù)需要由麻醉醫(yī)師配合在設(shè)備完善的手術(shù)室里進(jìn)行,切口不宜太深,以免損傷胎膜。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),與未接受宮頸錐形切除術(shù)的婦女相比,宮頸錐切組織≥1 cm婦女的早產(chǎn)和產(chǎn)出低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。對(duì)于預(yù)防早產(chǎn)和手術(shù)出血的處理,預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)是一個(gè)較好的選擇[19]。
(2)孕22~25周前ⅠA2~ⅠB1期宮頸癌的治療:① 對(duì)于ⅠA2~ⅠB1期宮頸癌,淋巴結(jié)陰性,腫瘤直徑<2 cm的患者,僅有不到1%的患者有宮旁延伸,因此可行宮頸錐形切除術(shù)或單純性子宮頸切除術(shù)[17,19]或繼續(xù)妊娠推遲至胎兒成熟再治療。單純子宮頸切除術(shù)是一個(gè)不太復(fù)雜的手術(shù),是指切除腫瘤邊界上方1 cm的子宮頸[20]。但是,懷孕期間行腹部或陰道根治性子宮頸切除術(shù)會(huì)增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。因腹部根治性子宮頸切除術(shù)難度較大,手術(shù)出血多且手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)(3.5 h),故在妊娠期間不推薦行根治性子宮頸切除術(shù)[21]。② 對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性,腫瘤直徑<2 cm的患者,建議終止妊娠,但歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)則認(rèn)為,淋巴結(jié)陽(yáng)性的ⅠB1期患者可行孕期新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)和分娩時(shí)行宮頸癌根治術(shù)或分娩后放化療。③ 對(duì)于腫瘤直徑>2 cm的ⅠB1期宮頸癌患者,行盆腹腔淋巴結(jié)切除或直接行NACT,若淋巴結(jié)陽(yáng)性者建議終止妊娠,若淋巴結(jié)陰性或患者妊娠欲望強(qiáng)烈,可行NACT至胎兒成熟分娩后再治療。
(3)孕22~25周前ⅠB2期及以上宮頸癌的治療:根據(jù)具體情況而定,國(guó)際主導(dǎo)以NACT穩(wěn)定腫瘤,防止腫瘤進(jìn)展和擴(kuò)散,待胎兒成熟后,再行宮頸癌的治療。對(duì)于妊娠34周后的患者,因發(fā)生自發(fā)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高,故不推薦在妊娠33周后行NACT[22]。
(4)孕22~25周后宮頸癌的治療:隨孕周增大,腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的手術(shù)操作難度加大,故不能依靠淋巴結(jié)狀態(tài)抉擇治療,但妊娠合并宮頸癌前哨淋巴結(jié)(SLN)定位不失為一個(gè)好的應(yīng)對(duì)方案,Silva等[23]發(fā)表了一篇關(guān)于放射性同位素SLN繪圖的病例報(bào)告,該病例為1例妊娠14周的ⅠB2期妊娠合并宮頸癌患者,作者分析認(rèn)為輻射對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)微不足道,并得出結(jié)論,在妊娠期間行盆腔前哨淋巴結(jié)顯影術(shù)是可行的。但因?yàn)閷?duì)孕婦使用藍(lán)色染料,有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),所以這項(xiàng)技術(shù)的安全性尚待進(jìn)一步研究。對(duì)于腫瘤直徑<2 cm的ⅠA2和ⅠB1期患者,建議推遲治療至胎兒成熟。當(dāng)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí),推薦提前分娩或行NACT。對(duì)于較高級(jí)別的宮頸癌,NACT是繼續(xù)妊娠并達(dá)到胎兒成熟的唯一途徑[17]。
3.2.2 2018中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)關(guān)于妊娠合并宮頸癌的管理方案 (1)不保留胎兒的患者遵循非妊娠期宮頸癌的處理原則[10]:Ⅰ~Ⅳ期患者均可終止妊娠治療宮頸癌;需要保留生育功能的ⅠB1期及以下的宮頸癌患者,可以在終止妊娠后行保留生育功能的手術(shù);但對(duì)妊娠小于20周的ⅠA2期及以上的宮頸癌患者,原則上建議先行終止妊娠手術(shù)后再行宮頸癌常規(guī)手術(shù)。
(2)保留胎兒的患者采用個(gè)體化治療原則:對(duì)于妊娠小于20周的ⅠA1期宮頸癌,以期待治療為主,國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為妊娠合并ⅠA1期宮頸癌的浸潤(rùn)深度小于3 mm,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.6%,可通過(guò)細(xì)胞學(xué)和陰道鏡檢查嚴(yán)密隨訪,若無(wú)腫瘤進(jìn)展,可于產(chǎn)后治療[24]。也有學(xué)者提出可通過(guò)宮頸錐切術(shù)治療,若診斷性宮頸錐切病理提示為ⅠA1期且切緣陽(yáng)性者,在產(chǎn)后行根治性子宮切除術(shù);切緣陰性者,在產(chǎn)后行筋膜外全子宮切除術(shù)[11]。對(duì)于妊娠20~30周的ⅠB期以上宮頸癌,推薦行NACT,因在妊娠早期使用NACT可能更容易導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒死亡和胎兒畸形,目前于妊娠20周后使用紫杉醇(135~175 mg/m2)+順鉑(70~75 mg/m2)方案化療,每3周1次相對(duì)較為安全[25],化療2~3個(gè)療程后,促胎兒肺成熟。但Song等[26]最新報(bào)道顯示,孕婦接受順鉑聯(lián)合其他化療藥物與單純接受順鉑相比,其總體存活率和無(wú)進(jìn)展生存無(wú)明顯差異,因此,為了減少化療的不良反應(yīng),可以將順鉑用于妊娠合并宮頸癌婦女的單藥治療。在妊娠35~37周行剖宮產(chǎn)終止妊娠,產(chǎn)后行手術(shù)或放化療治療宮頸癌[2]。對(duì)于妊娠30周以上宮頸癌,行NACT維持至胎兒成熟,常規(guī)行1個(gè)周期的化療,在預(yù)計(jì)分娩時(shí)間前3周停藥,可以避免母兒因化療導(dǎo)致骨髓抑制的相關(guān)問(wèn)題(出血、感染和貧血),并避免細(xì)胞毒性藥物在新生兒體內(nèi)蓄積[17]。
3.3 妊娠合并宮頸癌的分娩方式及時(shí)機(jī)選擇
剖宮產(chǎn)是患者伴有巨大宮頸腫瘤時(shí)分娩胎兒的首選方法,陰道分娩會(huì)有陰道撕裂、切開(kāi)瘢痕處大出血和腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)腫瘤有局部進(jìn)展時(shí)應(yīng)避免下段橫切式剖宮產(chǎn),因?yàn)橛星懈罨蛩毫涯[瘤組織的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)典的豎形切口可以減少出血,避免損傷腫瘤的大血管。術(shù)后胎盤(pán)送檢病理檢查,判斷有無(wú)轉(zhuǎn)移[17]。2014年國(guó)際婦科腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)布的第二次國(guó)際共識(shí)指出分娩可推遲至足月妊娠(≥37周),但部分患者因腫瘤進(jìn)展或需放射治療時(shí),難免會(huì)出現(xiàn)早產(chǎn),此時(shí)應(yīng)與新生兒科醫(yī)生共同商討分娩時(shí)機(jī)[17]。
4.1 對(duì)胎兒的影響
化療對(duì)胎兒的影響可能取決于孕婦在懷孕期間接受化療從而轉(zhuǎn)移給胎兒的藥物劑量。Calsteren等[27]研究了懷孕狒狒模型中常用化療藥物的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn),結(jié)果表明,狒狒胎兒血漿卡鉑濃度平均為母體的57.5%;此外,在灌注紫杉醇3 h后,胎兒臍帶血中紫杉醇濃度為母體的15%;輸注多西他賽后,胎兒臍帶血中多西他賽濃度為母體血漿的5%~50%,而26 h后兩者濃度相同;注射曲妥珠單抗后2 h和26 h,曲妥珠單抗經(jīng)胎盤(pán)的傳輸率從85%下降至3%。K?hler等[28]提出可能存在鉑的胎盤(pán)過(guò)濾機(jī)制,因?yàn)樘耗氀脱蛩械你K濃度分別為母體血的23%~65%和11%~24%?;熆梢灾苯幼饔糜谏L(zhǎng)中的胎兒,也可以通過(guò)胎盤(pán)間接作用于生長(zhǎng)中的胎兒[29-30]。在胎兒器官發(fā)育完成后,化療可影響胎兒眼睛、生殖器、造血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[29]?;熞鹉阁w和胎兒骨髓的抑制也會(huì)導(dǎo)致貧血,進(jìn)而影響胎兒生長(zhǎng)[31]。
4.2 對(duì)新生兒的影響
Song等[26]開(kāi)展的回顧性研究納入83例以順鉑為基礎(chǔ)化療的妊娠合并宮頸癌孕婦,共生育88例新生兒,其中35例新生兒出身體質(zhì)量數(shù)據(jù)失訪,余53例新生兒的平均出生體質(zhì)量接近2 163.2 g,該數(shù)值符合低出生體重兒標(biāo)準(zhǔn)(小于2 500 g)。另外,有項(xiàng)系統(tǒng)分析納入了24篇研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鉑類藥物治療宮頸癌孕婦,新生兒的平均出生體質(zhì)量為2 213 g[32]。兩項(xiàng)研究均顯示NACT可能會(huì)導(dǎo)致胎兒低出生體質(zhì)量。
此外,化療致畸的影響也不可忽視。1例孕婦在妊娠期間用順鉑和紫杉醇化療,新生兒在6個(gè)月時(shí)被診斷為嚴(yán)重的雙側(cè)感知聽(tīng)力損失[33]。還有1例18歲的孕婦在懷孕期間接受順鉑+紫杉醇治療,產(chǎn)下女?huà)胗?歲時(shí)患腹膜后胚胎性橫紋肌肉瘤。這是一種罕見(jiàn)的癌癥,被認(rèn)為與遺傳因素有關(guān),屬于與嬰兒化療相關(guān)的繼發(fā)性惡性腫瘤[34]。另有1例出生時(shí)手掌和腳掌被包裹在閃亮、緊繃的像玻璃紙狀膜內(nèi)的女?huà)?在出生后58 d被確診為魚(yú)鱗癬樣紅斑[35]。隨后新生兒及其父母的整個(gè)外顯子組測(cè)序顯示在GJB2基因中的雜合新生突變(c148G>A, pD50N)。該突變被認(rèn)為是先天性魚(yú)鱗癬樣紅斑和角膜炎-魚(yú)鱗病-耳聾綜合征的遺傳原因。然而,新生兒皮膚損傷的自然過(guò)程尚未得到證實(shí),因?yàn)檫@種疾病很罕見(jiàn),而且紅斑和皮膚脫皮在紅斑型藥劑誘發(fā)的皮膚爆發(fā)中尤為明顯,因此不能否認(rèn)化療藥物可能具有加重胎兒全身皮膚損傷的能力。
總結(jié)以上研究可知,雖然孕婦在妊娠期間接受NACT導(dǎo)致低出生體重兒和胎兒畸形的比率相對(duì)較低,但必須考慮NACT對(duì)胎兒及新生兒產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的影響,并應(yīng)詳細(xì)告知患者化療期間可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。
妊娠合并宮頸癌的臨床表現(xiàn)不典型,易與妊娠期疾病相混淆,易被妊娠狀態(tài)掩蓋,診斷困難。若忽視孕前及產(chǎn)前檢查,常導(dǎo)致腫瘤不易被發(fā)現(xiàn)。因此妊娠合并宮頸癌常規(guī)的“三階梯”篩查十分必要。在治療方案的抉擇上,需考慮胎兒與母體雙重因素,有條件的醫(yī)院可建立多學(xué)科會(huì)診(MDT)團(tuán)隊(duì),結(jié)合患者臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤的組織學(xué)類型、孕周、影像學(xué)資料、患者及其家庭對(duì)妊娠的意愿,權(quán)衡利弊,制定個(gè)體化的治療方案。