張 強，羅 毅

（蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，江蘇 蘇州 215101）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種進展緩慢的心血管系統(tǒng)的常見疾病。目前認(rèn)為其病因是多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果，其形成是因為動脈壁細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、單核細(xì)胞、血小板、低密度脂蛋白、局部血液動力學(xué)、環(huán)境及遺傳等多方面因素一系列復(fù)雜作用的結(jié)果。它的發(fā)生發(fā)展的順序為脂質(zhì)條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊、臨床合并癥出現(xiàn)四個階段。細(xì)胞水平的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（reverse cholesterol transport，RCT）作為維持膽固醇動態(tài)平衡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)被逐漸深入研究。研究發(fā)現(xiàn)適度細(xì)胞自噬，促進巨噬細(xì)胞膽固醇流出而影響RCT過程[1]，若細(xì)胞自噬被抑制，RCT過程也將終止，從而證實了細(xì)胞自噬是RCT的關(guān)鍵一環(huán)。由于病因及發(fā)病機制的復(fù)雜性，故臨床往往采取綜合治療以改善癥狀。日前中醫(yī)藥在動脈粥樣硬化方面的應(yīng)用日益增多，主要包括補肝益腎類、活血化瘀類、消痰降脂類中藥復(fù)方或單體等等，因而對其抗AS的作用機制的研究也逐漸深入。

1 中醫(yī)對動脈粥樣硬化的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中無AS這一病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理變化，本病多屬于“瘀證”“脈痹”等病證的范疇，病至后期出現(xiàn)相應(yīng)器官病變時，則可屬于“中風(fēng)”“胸痹”“壞疽”等病證范疇[2]。從病因?qū)W角度講，主要是飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞逸過度等引起?！吨T病源候論》提出：“寒氣客于五臟六腑，因虛而發(fā)，上沖胸間，則胸痹”?！栋Y因脈治》曰：“胸痹之因，痰凝血滯”。尤其是張山雷《中風(fēng)斟詮》提到：“肥甘太過，釀痰蘊濕，積熱生風(fēng)，致為暴仆偏枯，卒然而發(fā)，如有物擊之使仆者，故曰仆擊”。大部分學(xué)者認(rèn)為AS的總體病機屬于本虛標(biāo)實，本虛以氣血陰陽虧虛為主，標(biāo)實以淤血、痰濁、熱毒等為主。目前根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局[3]頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，可將動脈粥樣硬化分為4個證型，包括氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證，但在臨床工作中，仍存在其他很多證候，故目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。然而中醫(yī)治則和選方用藥多種多樣，中藥的成分以及其作用機制的復(fù)雜性，導(dǎo)致中醫(yī)治療動脈粥樣硬化沒有一致的指導(dǎo)原則。

2 中藥治療動脈硬化的具體機制

2.1 調(diào)節(jié)血脂代謝

血脂代謝異常是動脈粥樣硬化產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，在高脂血癥長期存在的情況下，血漿膽固醇（TC）及氧化低密度脂蛋白損傷動脈內(nèi)膜，從而改變內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的特性[4]。研究證實[5]高密度脂蛋白（HDL）水平的降低和血漿低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）水平的持續(xù)升高與AS的發(fā)生成正相關(guān)。因此，通過適當(dāng)?shù)乃幬镏委熒吒呙芏戎鞍淄瑫r降低LDL可改善AS的程度。

劉傳亮等[6]研究顯示復(fù)方中藥制劑（枸杞子、決明子）可以降低動脈粥樣硬化豚鼠的血脂水平，預(yù)防動脈粥樣硬化的形成。蔣世偉等[7]發(fā)現(xiàn)通脈化濁湯可升高血中高密度脂蛋白水平，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝功能方面表現(xiàn)出良好的療效，證實了其臨床防治AS的效果。上述研究充分表明中藥單藥或復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。無論是中藥單體還是復(fù)方都能通過不同的作用機制有效調(diào)節(jié)血TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平，從而降低動脈粥樣硬化發(fā)病的風(fēng)險。但是不同的中藥單體或復(fù)方調(diào)節(jié)血脂的機制不盡相同，這可作為未來的研究的一個方向。

2.2 抗炎作用

近幾年，隨著基礎(chǔ)研究的發(fā)展，AS[8]是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病的觀點已被普遍接受，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附是炎癥的起始步驟，并由炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附因子介導(dǎo)。白介素-1β（IL-1β）、干擾素（IFN-α）是兩種重要的炎性因子，能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子等的合成，與AS形成相關(guān)。

王創(chuàng)暢等[9]研究發(fā)現(xiàn)雙黃連、丹參多酚酸鹽均能通過調(diào)控動脈粥樣硬化大鼠TLR4/MyD88/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制動脈粥樣硬化進程。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛患者在服用通心絡(luò)復(fù)方4周后，其血清中的超敏CRP、TNF-α水平較前顯著降低，證明通心絡(luò)可抑制炎癥反應(yīng)。李世林等[11]實驗室研究發(fā)現(xiàn)，用牡丹皮干預(yù)由二甲苯所致的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進模型和耳腫脹模型，能明顯緩解小鼠耳廓腫脹，同時能抑制毛細(xì)血管擴張，緩解滲出性水腫為主的早期炎癥反應(yīng)。以上研究都表明不同中藥通過不同作用機制抑制血管炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。而炎性反應(yīng)貫穿在AS發(fā)生發(fā)展整個過程中，有效的抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)可有效的緩解AS的疾病進程。

2.3 細(xì)胞自噬

能夠保護血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定減少其死亡，減少平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)及無序增殖，能夠通過多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗AS作用。

近年來，關(guān)于細(xì)胞自噬方面的研究逐年增多?，F(xiàn)已證明能夠促進細(xì)胞自噬功能的中藥有姜黃素、白藜蘆醇、熊果酸、木樨草素等[12-14]。芎芍膠囊能夠促進膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運，保護HDL功能，促進RCT進行最終增加膽固醇流出，抗AS作用確切[15-16]。目前相關(guān)的臨床及實驗證明，活血化瘀單藥及復(fù)方能夠通過多種機制達(dá)到抗AS作用，這些機制涉及調(diào)脂、抗炎、保護細(xì)胞內(nèi)皮、降低血液黏稠度等多個方面。細(xì)胞自噬促進細(xì)胞膽固醇流出是RCT的起始關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能夠影響促進細(xì)胞自噬過程相關(guān)蛋白。此研究仍需進一步深入，為臨床實踐提供理論基礎(chǔ)。

2.4 抑制血管

平滑肌細(xì)胞增殖遷移血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smoothmusdecell，VSMC）的增殖是動脈粥樣硬化重要的細(xì)胞病理基礎(chǔ)。

鄭紅花等[17]研究得出川芎嗪能夠抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖，且高濃度川芎嗪可促進大鼠氣道平滑肌細(xì)胞的凋亡。白洪波等學(xué)者研究[18]認(rèn)為鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可抑制細(xì)胞增殖，促使凋亡升高，通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖凋亡平衡，阻止血管重塑。

2.5 保護血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮細(xì)胞除了具有交換血液和組織液等代謝產(chǎn)物的作用，同時它還是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺和效應(yīng)器官。一旦出現(xiàn)內(nèi)皮損傷則會導(dǎo)致滲透性升高，血凝狀態(tài)改變，促進血管收縮的細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致血管極易發(fā)生痙攣。因此保護血管內(nèi)皮抗氧化是減緩AS進展的重要機制。

俞靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能夠?qū)Ψ派渌鸬难軆?nèi)皮損傷起到一定的保護作用，同時可減輕內(nèi)皮細(xì)胞的因過度氧化而導(dǎo)致的損傷。楊研華等[20]發(fā)現(xiàn)牛膝總皂苷對于尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護作用，同時能夠提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，使其接近正常細(xì)胞，從而起到保護血管內(nèi)皮的作用。

綜上所述，中醫(yī)藥以整體觀念為指導(dǎo)，通過辨證論治，采用合理的中藥干預(yù)，達(dá)到抗動脈粥樣硬化的作用。目前多項研究表明，大部分的中藥單體和復(fù)方的具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多方向的抗動脈粥樣硬化的作用機制，而且毒副作用較小，對于動脈粥樣硬化這種發(fā)病機制復(fù)雜的疾病有其獨特的治療優(yōu)勢。

3 結(jié) 論

中藥在防治動脈粥樣硬化及其穩(wěn)定斑塊等方面的臨床療效肯定，其主要是從調(diào)節(jié)血脂、抗炎、保護血管內(nèi)皮細(xì)胞、降低血小板的聚集和粘附，防止血栓形成等幾方面發(fā)揮抗AS的作用。但是中藥的有效成分和作用機制在分子生物學(xué)上的研究仍需加強，需要進行多中心、大樣本、隨機、雙盲研究以進一步明確，為臨床工作提供可靠地理論基礎(chǔ)，能更好的指導(dǎo)臨床遣方用藥。