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肥大細(xì)胞特異性受體介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥和疼痛

2019-01-03 11:59:05Green,陳曉曦
關(guān)鍵詞:肥大細(xì)胞趨化因子研究者

肥大細(xì)胞是連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁。以往研究表明,肥大細(xì)胞靠近周圍神經(jīng)末梢,很早就可以感受神經(jīng)纖維的活動(dòng)。肥大細(xì)胞激活后,可以釋放炎癥因子并募集免疫細(xì)胞。局部損傷后,是什么機(jī)制引起肥大細(xì)胞激活,以及后續(xù)的神經(jīng)炎癥和疼痛反應(yīng),一直不甚明了。Mrgprb2受體,屬于Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體(Mrgprs)家族成員,特異表達(dá)于肥大細(xì)胞。肥大細(xì)胞特異性受體Mrgprb2是否介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥和疼痛?霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院董欣中教授課題組對(duì)此進(jìn)行深入探討。該研究分為5部分:①為了觀察肥大細(xì)胞Mrgprb2受體的作用,研究者在野生型(WT)和Mrgprb2-/-小鼠創(chuàng)建切口痛和CFA炎癥痛模型,并觀察炎癥和疼痛反應(yīng)。與WT相比,Mrgprb2–/–小鼠的炎癥和疼痛反應(yīng)均降低。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果,研究者將Mrgprb2Cre與Cre依賴的ROSA26DTR小鼠交配,建立Mrgprb2Cre(+)DTR小鼠。與Mrgprb2Cre(-)DTR小鼠相比,將白喉毒素(DTX)注射到Mrgprb2Cre(+)DTR小鼠,可以特異性的殺死表達(dá)Mrgprb2的肥大細(xì)胞,并降低傷口痛的機(jī)械痛敏和熱痛敏。②為了觀察切口痛模型中肥大細(xì)胞Mrgprb2受體對(duì)免疫細(xì)胞的募集作用,研究者采用流式細(xì)胞分選的方法,檢測(cè)CD45+白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量。與WT相比,Mrgprb2–/–小鼠上述3種免疫細(xì)胞的數(shù)量明顯降低。③損傷后,是什么機(jī)制激活肥大細(xì)胞Mrgprb2受體,進(jìn)而募集免疫細(xì)胞,并引起神經(jīng)炎癥和疼痛反應(yīng)?P物質(zhì)(SP)是Mrgprb2的內(nèi)源性激動(dòng)劑,因此,研究者將目標(biāo)指向SP。SP注射到小鼠后足24小時(shí),WT小鼠CD45+細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞明顯增加。與WT相比,Mrgprb2–/–小鼠上述3種免疫細(xì)胞的數(shù)量明顯降低。為了進(jìn)一步支持這個(gè)結(jié)果,研究者進(jìn)行足底注射SP抗體的中和實(shí)驗(yàn)。切口痛之前給予SP抗體,可以阻斷WT小鼠的免疫細(xì)胞募集。④肥大細(xì)胞通過(guò)什么機(jī)制募集免疫細(xì)胞?人肥大細(xì)胞系LAD2內(nèi)源性表達(dá)MRGPRX2(人類Mrgprb2同源基因)。SP可以刺激LAD2釋放三種炎癥細(xì)胞因子(TNFα、GM-CSF和IL-8)和三種趨化因子(CCL2、CCL3和CCL4)。預(yù)先給予MRGPRX2-siRNA,可以阻斷SP的這一作用。研究者進(jìn)一步在動(dòng)物水平上進(jìn)行驗(yàn)證。SP注射到后足或者小鼠足底建立切口痛模型,WT小鼠趨化因子CCL2和CCL3明顯增加,但Mrgprb2–/–可以翻轉(zhuǎn)這一作用。⑤以往研究證明,速激肽受體神經(jīng)激肽-1 (NK-1R)是SP典型受體。除了Mrgprb2受體,SP是否也通過(guò)激活NK-1R,發(fā)揮釋放細(xì)胞因子和趨化因子以及募集免疫細(xì)胞的作用?研究者采用NK-1R-/-小鼠以及藥理學(xué)阻斷實(shí)驗(yàn)等,排除了這種可能性。綜上所述,肥大細(xì)胞的Mrgprb2受體是連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁。局部損傷釋放SP,通過(guò)MrgprX2/b2受體激活肥大細(xì)胞,引起細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及免疫細(xì)胞的募集,進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和疼痛。SP通過(guò)Mrgprb2而不是NK-1受體促進(jìn)免疫細(xì)胞的募集,這一發(fā)現(xiàn)為治療炎癥和疼痛提供了新靶點(diǎn)。

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