王麗嬌，范鷹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150081)

維生素D是人體必需的維生素之一。而文獻(xiàn)報道，全球約有10億人存在維生素D缺乏或不足[1]。維生素D缺乏是全世界普遍存在的問題，由此可引起多器官系統(tǒng)的疾病，如佝僂病、骨質(zhì)疏松、腫瘤等。近年來，研究認(rèn)為維生素D缺乏或不足還可能與腦血管疾病有關(guān)，現(xiàn)綜述如下。

1 維生素D的來源與轉(zhuǎn)化

維生素D有兩種，即維生素D2(骨化醇或鈣化醇)和維生素D3(膽骨化醇，常與維生素A共存于魚肝油、蛋黃、奶油等食物中)。維生素D2前體(麥角固醇)來源于植物和酵母，維生素D3前體(7-脫氫膽固醇)來源于動物組織和人體皮膚，這兩種前體經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2與維生素D3。陽光照射在皮膚上，身體就會產(chǎn)生維生素D，占身體維生素D供給的90%。維生素D2和維生素D3之間不能互相轉(zhuǎn)換，均需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能變成具有較高生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。

食物中維生素D的吸收部位主要在空腸與回腸。脂肪組織及膽汁可促進(jìn)維生素D的吸收。轉(zhuǎn)化和吸收的維生素D與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運輸后進(jìn)入血液循環(huán)，但也可直接與維生素D運輸?shù)鞍?α-球蛋白部分)結(jié)合進(jìn)入血漿。維生素D運到肝臟中，經(jīng)25-羥化酶羥化生成25羥維生素D[25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]。25-羥化酶存在于肝細(xì)胞的微粒體和線粒體內(nèi)，分別由微粒體內(nèi)的CYP2R1基因和線粒體內(nèi)的CYP27A1基因編碼。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2R1是肝臟中主要的25-羥化酶[2]。25(OH)D是維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式，其半衰期長達(dá)21～30 d，可作為人體維生素D營養(yǎng)狀況的檢測指標(biāo)，臨床工作及實驗研究通常以此來衡量體內(nèi)維生素D的水平。

25(OH)D經(jīng)過腎臟的 25(OH)D-1α羥化酶羧化，合成活性最強(qiáng)的代謝產(chǎn)物1,25(OH)2D，后者與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，作用于維生素D受體，發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。但1,25(OH)2D在腎臟中產(chǎn)生的速度受循環(huán)中血鈣和甲狀旁腺素、降鈣素、催乳素濃度的影響，且半衰期短(4～15 h)，因此不是反映體內(nèi)維生素D狀況的較好指標(biāo)[3]。

綜上，飲食不均衡、陽光照射時間不充足、嚴(yán)重肝腎功能異常、胃腸功能障礙、內(nèi)分泌紊亂、維生素D相關(guān)酶及受體缺乏、淋巴系統(tǒng)疾病等均可造成維生素D缺乏或不足。

2 維生素D的生物學(xué)活性

維生素D最經(jīng)典的生物學(xué)活性是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。維生素D充足時發(fā)揮升高血鈣血磷的作用，從而使機(jī)體的鈣磷水平維持在正常范圍，調(diào)節(jié)骨代謝，使骨骼處于最佳彈性及硬度，維持骨骼的基本結(jié)構(gòu)、發(fā)揮其生理作用。但當(dāng)人體內(nèi)維生素D含量明顯減少時，可導(dǎo)致佝僂病、骨質(zhì)疏松等疾病，影響人們的生活質(zhì)量。

研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D具有抗動脈粥樣硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、改善血液循環(huán)、抗腫瘤等生物作用。維生素D的許多功能均需通過維生素D受體介導(dǎo)的靶向基因轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)。維生素D受體是一種親核蛋白，廣泛存在于人體內(nèi)各種組織，如大腦、乳腺、結(jié)腸和骨骼組織等。不同部位的維生素D缺乏會導(dǎo)致相應(yīng)的疾病，如增加高血壓、心肌梗死、心力衰竭的風(fēng)險[4]。其機(jī)制可能是：維生素D通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)控制血壓及心肌收縮力，抑制新生血管增殖，抑制促炎細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子α的合成及釋放。

王思明等[5]對186例老年健康體檢者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D濃度降低可能會增加發(fā)生亞臨床動脈粥樣硬化的風(fēng)險。25(OH)D濃度降低與動脈硬化和血管功能障礙呈高風(fēng)險相關(guān)[4,6]。其可能機(jī)制為：(1)低25(OH)D會影響動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活性，并促進(jìn)動脈壁的慢性炎癥[7]；(2)低25(OH)D水平可能通過激活內(nèi)皮細(xì)胞[8]，改變微血管的結(jié)構(gòu)和排列；(3)維生素D通過維生素D受體依賴性途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮松弛因子[6]，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的功能；(4)維生素D可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及巨噬細(xì)胞活性，抑制斑塊形成，穩(wěn)定斑塊，改善血管重構(gòu)，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。

3 維生素D與腦血管疾病

維生素D及其代謝產(chǎn)物可通過血腦屏障[9]，而其受體在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中分布較多[10]。文獻(xiàn)報道維生素D可作為一種神經(jīng)保護(hù)性激素，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)合成代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)，發(fā)揮其中樞保護(hù)作用[11]。此外，研究證實維生素D主要代謝酶在顱內(nèi)廣泛分布，且受到1,25(OH)2D的反饋調(diào)節(jié)，表明顱內(nèi)的維生素D可通過自分泌或旁分泌途徑發(fā)揮生理作用[9]。

3.1 維生素D與缺血性腦卒中呈負(fù)相關(guān)

維生素D缺乏或不足可增加腦卒中的風(fēng)險[12-14]。Zhou等[15]系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與缺血性腦卒中呈負(fù)相關(guān)。日本一項前瞻性研究納入健康人群為研究對象(n=58 646)，隨訪19.3年后發(fā)現(xiàn)，飲食中的維生素D含量減少使腦卒中的死亡風(fēng)險增加[16]。文獻(xiàn)報道，腦梗死患者中維生素D水平明顯降低，且血清維生素D濃度每降低10 ng/ml，早期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險增高1倍[17-19]。研究發(fā)現(xiàn)，給予腦梗死大鼠腹腔注射骨化三醇，腦梗死體積明顯減少[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組小鼠內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)有所減少，導(dǎo)致血管處于緊張收縮狀態(tài)，可造成腦血管內(nèi)皮損傷[1]。維生素D缺乏或不足使缺血性腦卒中風(fēng)險升高的機(jī)制可能為：(1)維生素D具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化應(yīng)激、抗炎反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障功能[14]；(2)維生素D可以改善血小板高聚集狀態(tài)[21]，抑制血栓形成[12,14]；(3)維生素D可以直接或間接發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用[1]；(4)維生素D缺乏可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，參與高血壓形成；(5)維生素D可通過N -甲基- D-天門冬氨酸受體亞基-3a(N-methyl-D-aspartate receptor subunit-3a，NR3A)-絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)通路，即 NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保護(hù)大腦免受缺血再灌注損傷[20]；(6)維生素D通過靶向絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸酶-1抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子α減少[22]。

3.2 維生素D水平與出血性腦卒中

研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的維生素D含量與腦實質(zhì)出血的死亡率呈負(fù)相關(guān)[17]。Enkhjargal等[23]研究103只腦出血大鼠發(fā)現(xiàn)，維生素D可減少腦出血的體積。維生素D與腦大血管出血呈負(fù)相關(guān)的機(jī)制可能為：(1)維生素D可通過上調(diào)骨橋蛋白(oesteopontin，OPN)、活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，AMPK)和eNOS在腦動脈Ser1177 -二聚體上的磷酸化，使腦動脈重構(gòu)和血管痙攣減弱[23]；(2)OPN是一種與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的細(xì)胞外糖蛋白，在體外和體內(nèi)可通過維生素D上調(diào)，重組OPN治療可通過黏著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl inositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路，即FAK/PI3K/AKT通路，在腦出血后減弱神經(jīng)元凋亡[24]。

3.3 維生素D與腦小血管疾病

腦小血管疾病是腦卒中的預(yù)警信號，包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、腦微出血等。腦小血管疾病的發(fā)病機(jī)制主要有炎癥反應(yīng)、血腦屏障受損、氧化應(yīng)激、β-淀粉樣蛋白沉積、遺傳等[25]。Buell等[18]分析了318例家庭養(yǎng)療中心的老年患者發(fā)現(xiàn)，25(OH)D缺乏(≤20 ng/ml)者與較高25(OH)D水平者比較，腦白質(zhì)疏松體積(4.9vs2.9 ml，P<0.01)和腦白質(zhì)疏松評分均顯著增加(3.0vs2.2，P=0.04)。Chung等[26]發(fā)現(xiàn)，25(OH)D水平與腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死及深部腦微出血均呈負(fù)相關(guān)。Carluccio等[27]研究結(jié)果顯示，腦小血管疾病患者維生素D水平明顯降低(P<0.048)。Feng等[28]研究結(jié)果表明，較低25(OH)D水平與重度腦白質(zhì)疏松(P=0.004)、深部腦微出血(P=0.042)、腦小血管疾病總負(fù)荷(P=0.001)、總膽固醇(P=0.050)和高敏C-反應(yīng)蛋白(P=0.050)等具有相關(guān)性。維生素D與腦小血管疾病呈負(fù)相關(guān)性的可能機(jī)制為：(1)維生素D具有抗氧化應(yīng)激[27]、抗炎反應(yīng)和保護(hù)血腦屏障功能[14]；(2)維生素D可以上調(diào)谷胱甘肽和神經(jīng)營養(yǎng)素合成酶，調(diào)節(jié)神經(jīng)鈣發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)元的功能；(3)維生素D具有保護(hù)血管的作用，如調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和促進(jìn)內(nèi)皮功能；(4)維生素D缺乏會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，且會影響動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)慢性動脈壁炎癥[29]。

2004～2014年，Michos等[29]對25(OH)D減少與腦小血管疾病的關(guān)系進(jìn)行研究(n=1 622)，發(fā)現(xiàn)25(OH)D減少與腦白質(zhì)疏松及其嚴(yán)重程度、腔隙性腦梗死均無相關(guān)性；隨訪10年后(n=888)，25(OH)D減少組患者腦白質(zhì)疏松的體積、嚴(yán)重程度、腔隙性腦梗死在核磁共振上的表現(xiàn)均無顯著改變。分析上述研究與其他研究不一致的原因可能為：(1)納入研究的腦白質(zhì)疏松及腔隙性腦梗死患者的病情程度較輕；(2)納入對象本身存在一定差異性。

4 總結(jié)與展望

維生素D缺乏在全國普遍存在，可導(dǎo)致動脈硬化、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)、血栓形成等風(fēng)險增高。為預(yù)防腦血管疾病，適當(dāng)增加日曬和維生素D攝入量不失為簡便易行的辦法。