李青霖，周飛虎

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853)

急性腎損傷 (acute kidney injury,AKI)是由多種病因引起的，臨床表現(xiàn)為腎功能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)迅速惡化、體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留、腎小球濾過率下降以及由此引起的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂的臨床綜合征。近15年AKI概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)主要經(jīng)歷了4次變遷：2002年RIFLE標(biāo)準(zhǔn)(Risk,Injury,Failure,Loss of kidney function and End-stage renal failure)[1]、2004年AKIN (Acute Kidney Injury Network)標(biāo)準(zhǔn)[2]、2012年KDIGO (Kidney Disease:Improving Global Outcomes)標(biāo)準(zhǔn)[3]和2017年ADQI (Acute Disease Quality Initiative)標(biāo)準(zhǔn)[4]。隨著人們對AKI研究的深入，AKI已經(jīng)不局限于患者腎功能衰竭這樣的危重情況，而是涵蓋從血清肌酐(serum crea-tinine,SCr)輕微改變到腎功能嚴(yán)重損傷一系列疾病譜[5]。最近一項囊括700多項研究的薈萃分析顯示AKI預(yù)后至今無明顯改善[6]。提示AKI是一種嚴(yán)重危害人們健康與生命安全的重大疾病，因此，進一步加強AKI的認識與管理具有重要的臨床價值[7-9]。但現(xiàn)有的AKI定義中，并未區(qū)分短暫性AKI(transient AKI)和持續(xù)性AKI (persistent AKI)。二者在病理生理、治療及遠期預(yù)后方面差異仍不確定，且已有研究嘗試以實驗室指標(biāo)來鑒別二者，故本文對此進行綜述。

1 短暫性與持續(xù)性AKI的定義及病理生理

關(guān)于短暫性與持續(xù)性AKI尚缺乏統(tǒng)一定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)的臨床研究也較少。現(xiàn)有文獻中，一些學(xué)者將短暫性AKI定義為經(jīng)過常規(guī)治療尚未開啟腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)、3 d內(nèi)可恢復(fù)的AKI；持續(xù)性AKI則定義為持續(xù)性SCr升高或少尿(也包括3 d內(nèi)死亡的AKI)[10-13]。AKI恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)定義為SCr下降>50%和(或)恢復(fù)到基線水平，和(或)在未使用利尿劑的情況下尿量恢復(fù)正常[>0.5 ml/(kg·h)][12]。Vanmassenhove等[14]則提出將短暫性AKI和持續(xù)性AKI的界定標(biāo)準(zhǔn)定義為AKI發(fā)生后5 d。目前AKI相關(guān)指南中雖未明確二者定義，但均認為短期內(nèi)腎功能可恢復(fù)的AKI為短暫性AKI，而腎功能損害持續(xù)存在或惡化的AKI為持續(xù)性AKI。2017年的ADQI專家共識指出[4]：若AKI狀態(tài)持續(xù)超過48 h則為持續(xù)型AKI；若在48 h內(nèi)腎功能快速恢復(fù)逆轉(zhuǎn)，則為完全逆轉(zhuǎn)型AKI(證據(jù)等級：5)。還有一些其他的定義：如Uchino的研究定義短暫性AKI為發(fā)生3 d時SCr<1.5倍基線SCr水平[15]，Choi的研究將短暫性AKI定義為患者出院時SCr<115 μmol/L[16]。

通常認為短暫性AKI是由于腎臟低灌注所致，一般不存在腎臟組織病理學(xué)改變，當(dāng)血流動力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常后腎功能迅速得以恢復(fù)，而持續(xù)性AKI則存在腎小管的損害或功能障礙[17-19]。雖然上述觀點在臨床上被普遍接受，但并不嚴(yán)謹(jǐn)。部分AKI前期的腎功能可迅速逆轉(zhuǎn)恢復(fù)至基線水平，但此逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后腎功能是否能長期持續(xù)穩(wěn)定尚無定論。同樣地，嚴(yán)重而持續(xù)的腎臟低灌注會導(dǎo)致腎小管損傷，而持續(xù)性AKI存在腎小管損害的觀點也缺乏相關(guān)病理學(xué)證據(jù)[17,19]。近期的研究顯示，AKI時并不一定存在腎小管壞死。Chvojka等[20]在感染所致的AKI動物模型中發(fā)現(xiàn)，損傷腎的灌注壓顯著降低，微循環(huán)灌注下降。然而，僅發(fā)現(xiàn)其輕微病理變化，并未出現(xiàn)腎小管壞死的征象。Takasu等[21]進一步對重癥感染導(dǎo)致死亡的患者進行腎臟病理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)78%的患者存在腎小管損傷，但損傷較局限，且大多數(shù)腎小管細胞的病理形態(tài)未發(fā)現(xiàn)異常。Kosaka等[22]系統(tǒng)性回顧了102項動物實驗，結(jié)果顯示在膿毒癥導(dǎo)致的AKI中，腎小管壞死并不常見，而僅僅表現(xiàn)為非特異性的病理改變，處于一種“休眠”狀態(tài)。

2 短暫性與持續(xù)性AKI的鑒別診斷

2.1 尿鈉排泄分?jǐn)?shù)

尿鈉排泄分?jǐn)?shù)(fractional excretion of sodium,FENa)是測定腎小球濾過的鈉和水，即腎小球鈉濾過速率與整體腎小球濾過率之比：尿鈉排泄分?jǐn)?shù)=[(尿鈉×血肌酐)/(血鈉×尿肌酐)]×100%。具有正常腎功能和中等鹽攝入量的穩(wěn)態(tài)患者的FENa約為l%。1976年，Espinel等[23]研究結(jié)果表明，在ARF患者的少尿期可以使用FENa來區(qū)分腎前性腎臟損傷和急性腎小管壞死。鑒于腎臟在容量消耗期間能夠吸收更多的鈉，Espinel認為FENa<1%反映正常的鈉重吸收功能，提示存在腎前性原因，即有效循環(huán)容量減少。FENa>3%可能代表腎小管損傷，表明腎單位無法適當(dāng)?shù)刂匚这c。FENa試驗隨后在不同人群的許多研究中得到驗證，并且仍被廣泛使用。但在臨床使用中已經(jīng)注意到使用FENa的局限性，在某些情況下呈假性降低；相反，使用利尿劑治療的患者能導(dǎo)致腎臟排鈉增多，導(dǎo)致FENa假性升高，這種變化與患者的容量狀態(tài)無關(guān)[24]。由于FENa受眾多因素影響，單獨使用FENa作為鑒別短暫性和持續(xù)性AKI是不適宜的。

2.2 尿尿素排泄分?jǐn)?shù)

尿素的排泄非常具有特點。它在近端腎小管重吸收，通過腎髓質(zhì)的髓袢和集合管上的尿素轉(zhuǎn)運蛋白進行重吸收。經(jīng)髓袢吸收后，尿素又重新進行分泌，該過程產(chǎn)生了沿著腎髓質(zhì)的滲透梯度，其最終調(diào)節(jié)集合管中尿素的排泄和再吸收。低容量狀態(tài)與尿素排泄分?jǐn)?shù)(fractional excretion of urea,FEU)減少有關(guān)，這是由于抗利尿激素生理性分泌增加所致，反之亦然。由于FEU不受利尿劑的影響，因此它比FENa更適用于臨床。計算公式：尿尿素排泄分?jǐn)?shù)=[(血肌酐×尿尿素)/(血尿素×尿肌酐)]×100%。Dewitte等[10]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EU<40%是鑒別短暫性AKI和持續(xù)性AKI的一項敏感和特異性指標(biāo)，尤其是對那些使用利尿劑的患者。對于短暫性AKI患者，F(xiàn)EU從第1天至第7天逐漸升高，在第3天>40%，而SCr卻逐漸降低；對于持續(xù)性AKI患者，F(xiàn)EU從第1天至第7天始終>40%。后續(xù)也有一系列研究[17,25]對FEU能否鑒別短暫性AKI和持續(xù)性AKI進行了討論，結(jié)果卻都與Dewitte等的結(jié)論相反。且在合并感染的患者中，細胞因子能干擾尿素轉(zhuǎn)運蛋白活性，F(xiàn)EU的診斷效能大大減低[24]。因此FEU的意義還需要進一步探討。

2.3 FENa聯(lián)合FEU

FENa和FEU單獨使用的臨床診斷價值有待商榷。Vanmassenhove等[14]納入107例膿毒癥合并AKI的患者(采用RIFLE標(biāo)準(zhǔn))，記錄患者納入試驗起始、第4小時、第1天的血尿結(jié)果進行計算分析，結(jié)果表明高FENa聯(lián)合高FEU值提示短暫性AKI，而高FENa聯(lián)合低FEU則提示持續(xù)性AKI。關(guān)于二者聯(lián)合鑒別診斷的價值，目前未發(fā)現(xiàn)有更多的研究。

2.4 尿金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7抗體

尿金屬蛋白酶組織抑制因子2(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7抗體(insulin like growth factor binding protein 7,IGFBP7)以及NephmCheck Test[NC=(TIMP-2×IGFBP7)/1 000]預(yù)測AKI腎功能恢復(fù)方面的研究較少。Daubin等[26]的一項單中心、前瞻性觀察性研究納入了101例重癥AKI患者，采用KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)1 d內(nèi)4次采集新鮮尿液進行檢測(H0，H4，H12，H24)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在H0和H4時間點，短暫性AKI組的NC評分均高于持續(xù)性AKI組(0.87vs0.13,P=0.035;0.13vs0.05,P=0.013)；而在H12和H24時間點，2組的NC評分無統(tǒng)計學(xué)差異；H4-H0(-0.45vs-0.07,P=0.0002)、Hl2-H4(-0.02vs0.01,P<0.0001)的NC評分絕對值差異在短暫性AKI組更顯著。雖然試驗得出了一些有意義的結(jié)果，但其鑒別診斷效能均較低。

鑒別短暫性與持續(xù)性AKI的前提是對AKI做出早期診斷，但目前AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是基于SCr和尿量的變化，并不能及時地反映腎功能的變化。SCr的升高通常會比腎小球濾過率變化延遲48～72 h，采用SCr診斷AKI可能會延誤48～72 h。具體原因為：(1)腎臟功能必須達到一個穩(wěn)態(tài)時，SCr才有診斷價值；(2)SCr日產(chǎn)量與肌肉含量有關(guān)，但隨著年齡的增加，肌肉量逐漸減少，因此在相同水平的腎功能時，老年人的SCr值應(yīng)該更低一些；(3)SCr并不能敏感地反映腎功能的實時變化，SCr的升高通常會比GFR變化延遲48～72 h，即采用SCr診斷AKI可能會延誤48～72 h；(4)患者SCr的基線值常常無法知曉，導(dǎo)致AKI的發(fā)病率始終存在高估或低估；(5)超過一半以上的住院患者在整個住院期間從未接受或者只接受過1次SCr值檢測，僅有25%的住院患者檢測了2次以上SCr值，這對于老年短暫性AKI則容易漏診。近幾年的研究著重于發(fā)現(xiàn)新的AKI早期敏感生物標(biāo)志物，比如中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、腎損傷分子-1、白細胞介素-18、胱抑素C、神經(jīng)生長因子蛋白-1、單核細胞趨化蛋白-1 等，為早期發(fā)現(xiàn)AKI提供了保障。但這些新的標(biāo)志物仍存在一些局限性，也不能對短暫性與持續(xù)性AKI進行鑒別，臨床上仍需要更加廣泛深入的研究。

3 短暫性與持續(xù)性AKI的治療

AKI病程早期具有可逆性，但治療窗較窄。一旦進入損傷期，終點事件(死亡或尿毒癥發(fā)生)發(fā)生率超過30%。因此，早期診斷和及時識別短暫性AKI、阻斷引起持續(xù)性AKI的可逆危險因素，是避免腎臟損傷進一步加重、減少并發(fā)癥、改善預(yù)后的重要手段。首先應(yīng)查找和糾正腎前性和腎后性因素，并仔細檢查患者用藥情況，立即停用可能的腎毒性藥物，嚴(yán)格監(jiān)測患者每日尿量(出入量)、體質(zhì)量變化和心肺功能情況，保證患者的血容量正常和平均動脈壓的穩(wěn)定，加強營養(yǎng)支持、避免各種并發(fā)癥的發(fā)生。持續(xù)性AKI出現(xiàn)時應(yīng)當(dāng)高度警惕，并開展進一步的治療方案的評估。首先需再次明確AKI的病因并開展額外的腎臟功能監(jiān)測，包括尿沉渣、蛋白尿、生物標(biāo)志物和(或)影像學(xué)檢查等。在必要時，需向其他?？漆t(yī)師請求多學(xué)科聯(lián)合診斷，尤其對于明確罕見的AKI病因(如腫瘤溶解綜合征、血栓性血小板減少性紫癜和膽固醇栓塞綜合征等)。

對于嚴(yán)重的AKI進行RRT是不可缺少的。但AKI的RRT在很多方面仍沒有定論，包括何時開始RRT、治療時間、治療方式、抗凝方式和治療劑量等，臨床上的應(yīng)用更有賴于醫(yī)師的經(jīng)驗。盡管最近有AKIKI、ELAIN等的隨機對照試驗結(jié)果，我們?nèi)圆荒芴峁╆P(guān)于RRT啟動時機的明確答案。但總的原則為：AKI早期應(yīng)進行液體復(fù)蘇，盡快恢復(fù)循環(huán)容量，而在24～48 h后則應(yīng)限制液體入量，避免液體過負荷。因此，區(qū)分短暫性AKI與持續(xù)性AKI也有利于治療方案的選擇。短暫性AKI多由腎前性因素所致，因此積極的液體復(fù)蘇十分必要，而RRT的啟動則應(yīng)盡量延遲；相反，持續(xù)性AKI更有可能進展為腎功能衰竭，因此應(yīng)該進行限制性液體復(fù)蘇，并盡可能在出現(xiàn)明顯的高鉀血癥、嚴(yán)重的代謝性酸中毒以及容量過負荷之前開啟RRT。

4 短暫性與持續(xù)性AKI的預(yù)后

澳大利亞的一項大型多中心回顧性研究，對20 126例中位年齡>65歲的老年患者進行了分析，作者采用RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，將短暫性AKI定義為AKI發(fā)生3 d內(nèi)SCr<1.5倍基線SCr水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短暫性和持續(xù)性AKI都與較差的預(yù)后獨立相關(guān)，而持續(xù)性AKI的患者比短暫性AKI的患者死亡風(fēng)險更高[15]。同樣地，Choi等[16]回顧性分析了2 110例平均年齡63歲的急性心肌梗死患者，采用KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)，將短暫性AKI定義為患者出院時SCr<115 μmol/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，237例(11%)AKI患者中短暫性AKI比例為65%，平均年齡68歲，持續(xù)性AKI比例為35%，平均年齡73歲；結(jié)果提示短暫性AKI與持續(xù)性AKI均是患者死亡的獨立危險因素。而在另一項多中心回顧性研究中，Perinel等[12]采用AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入6家ICU病房283例重癥AKI患者，短暫性AKI定義為AKI 3 d內(nèi)尿量恢復(fù)或SCr恢復(fù)到基線水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性AKI患者比例(61.8%vs38.2%)和AKI 3期患者比例(42.9%vs30.6%，P=0.04)較短暫性AKI高，但住院病死率較短暫性AKI低(61.1%vs70.4%，P=0.01)；結(jié)果顯示AKI 3期(P=0.03)是患者住院期間死亡的獨立危險因素，而短暫性AKI(P=0.86)和持續(xù)性AKI(P=0.30)對患者預(yù)后沒有顯著影響。我們曾對652例中位年齡87歲的高齡老年AKI患者與90 d預(yù)后的關(guān)系進行了研究，短暫性AKI定義為AKI發(fā)生3 d時SCr下降至基線水平，腎功能恢復(fù)；持續(xù)性AKI定義為AKI發(fā)生3 d時SCr無下降(>基線SCr水平)。結(jié)果顯示，隨著AKI分期的增加，患者90 d病死率逐漸增加；短暫性AKI患者90 d生存狀況整體好于持續(xù)性AKI患者，只有AKI 3期患者生存狀況比持續(xù)性AKI 1期患者差(P<0.001)；多因素分析結(jié)果顯示持續(xù)性AKI是患者90 d死亡的獨立危險因素，也是存活患者進展至慢性腎疾病的獨立危險因素，而短暫性AKI對患者預(yù)后沒有顯著影響?；诂F(xiàn)有研究選擇的患者人群、年齡、疾病特點、AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)等存在差異，且目前無統(tǒng)一的關(guān)于短暫性AKI和持續(xù)性AKI的定義和標(biāo)準(zhǔn)，因此，對于二者之間近期及遠期預(yù)后差異仍不確定。

5 結(jié)語

綜上所述，AKI概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)近年來有較大的進展，目前主要有4個AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：RIFLE標(biāo)準(zhǔn)、AKIN標(biāo)準(zhǔn)、KDIGO標(biāo)準(zhǔn)及最新的ADQI標(biāo)準(zhǔn)，但診斷核心仍然依賴于SCr水平、尿量等不太敏感和可靠的指標(biāo)，不能做到早期診斷，也不能區(qū)分短暫性AKI和持續(xù)性AKI。同時，傳統(tǒng)觀點認為短暫性AKI多為腎前性因素引起，而持續(xù)性AKI多為腎小管損傷引起，但上述觀點循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，并不完全成立。對于短暫性AKI的患者來說，主要采取保守治療措施，RRT應(yīng)延遲進行，而對于持續(xù)性AKI的患者則應(yīng)盡早開始RRT。但AKI 患者開始RRT最佳時機仍然具有爭議，主要是由腎功能能否恢復(fù)以及何時恢復(fù)的不確定性導(dǎo)致的。AKI可發(fā)生于醫(yī)院各科室，有研究發(fā)現(xiàn)AKI患者的病死率、透析需要率與未及時請腎臟?？漆t(yī)師會診的比率呈正相關(guān)[27]。因此，臨床醫(yī)師必須更加意識到AKI及其不良影響，在現(xiàn)有診斷模式中積極檢測SCr的動態(tài)變化，廣泛推廣AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義，加快研發(fā)更好的腎臟損傷標(biāo)志物，這對AKI患者的及時診治、減少并發(fā)癥、降低病死率尤為重要。