張倉(cāng)健 鄭智茵* 胡通林 劉淑艷 王淵文 沈建平

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性克隆性血液病，以造血功能紊亂和外周血細(xì)胞減少為特征，并有向白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)［1］。近年來(lái)，對(duì)MDS與自身免疫性疾?。ˋID）的相關(guān)性研究認(rèn)識(shí)逐漸加深，越來(lái)越多的證據(jù)表明，兩者之間存在一定相關(guān)性［2-3］。從臨床的角度看，部分MDS患者在起病前后出現(xiàn)不同的AID的表現(xiàn)［4］。本文對(duì)MDS合并AID的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 發(fā)病情況

在一般人口中，每年每10萬(wàn)人中約有5例患有MDS，通常MDS發(fā)病中位年齡65～70歲，而＜50歲的患者中，其發(fā)生率＜10%［5］。20～70歲，MDS的年發(fā)病率呈對(duì)數(shù)增長(zhǎng)，從每百萬(wàn)人中＜1.0人增加到每百萬(wàn)人20人。男性發(fā)病率大約是女性的 1.5 倍［5］。

1992年Hamblyn描述104例MDS患者中2例合并惡性貧血，2例甲狀腺功能減退，3例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［6］。研究發(fā)現(xiàn)在所有MDS人群中，MDS 患者中既往病史有自身免疫性疾病的比例為10%～28%［7］，有10%～15%的患者存在自身免疫異常表現(xiàn)。MDS患者診斷時(shí)常伴有血清學(xué)免疫指標(biāo)異常，如抗核抗體（ANA）異常為 23%～35%，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）異常為 5%［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者中自身免疫性疾病的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組（23%vs.4%，P＜0.0001）［9］。

自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)具有高度多態(tài)性，包括急性全身或皮膚血管炎、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸潰瘍、腎小球腎炎、周圍神經(jīng)病變、肺浸潤(rùn)、雷諾現(xiàn)象，以及典型的結(jié)締組織疾病，如復(fù)發(fā)性多軟骨炎，干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。血清學(xué)異常包括高或低γ球蛋白血癥、直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性、單克隆免疫球蛋白血癥和不同自身抗體的陽(yáng)性［4］。最常見(jiàn)和研究最多的AID包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化（MS）、銀屑病、炎癥性腸?。↖BD）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）［10］。

AID在MDS亞型中的分布：在一項(xiàng)研究中［11］，合并AID的MDS患者中86%是原始細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血（RAEB）?；颊叨酁槟行裕?0%），年齡78～83歲，這可能與一般人群中以女性和年輕患者為主的AID有所不同，除白塞病染色體+8和MDS患者相關(guān)，兩者間尚無(wú)其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常報(bào)道。

2 MDS與AID的相關(guān)性

既往研究認(rèn)為MDS和AID具有相關(guān)性，近來(lái)新的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論。多項(xiàng)研究表明AID患者出現(xiàn)MDS的概率增加［9］。美國(guó)一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究［9］，通過(guò)（Seer）-Medicare數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)13486例髓系惡性腫瘤患者和160086例對(duì)照者進(jìn)行比較，AID患者患MDS（OR 1.5）和急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）（OR 1.29）的風(fēng)險(xiǎn)增加。MDS和AML與血管炎相關(guān)最密切（OR 6.32）、自身免疫性溶血性貧血（OR 3.74）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（OR1.92）、血清陰性和陽(yáng)性關(guān)節(jié)炎（OR分別為1.73和1.52），提示MDS可能是慢性炎癥的晚期表現(xiàn)。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中［12］，診斷＞10年的AID的患者患MDS的風(fēng)險(xiǎn)增加16倍（OR 2.1，95% CI 1.4-3.2）。

2014年 Wilson AB 等［13］對(duì) GPRD（General Practice Research Database）數(shù)據(jù)巢式病例對(duì)照研究，選取849例MDS病例和3417病例配對(duì)對(duì)照，患有AID的患者患MDS的風(fēng)險(xiǎn)略有增加（OR 1.5，95% CI 1.1-2.0）。按AID的持續(xù)時(shí)間分層，只有診斷為自身免疫紊亂＞10年的患者，OR值明顯增加（OR2.1，95% CI 1.4，3.2）?；疾〉哪挲g和病程均可能導(dǎo)致MDS風(fēng)險(xiǎn)的增加。

AID影響MDS患者的疾病進(jìn)展和生存預(yù)后，2016年Komrokji RS等［14］回顧性對(duì)MDS患者（n=1408）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，合并AID患者中女性多見(jiàn)，主要是RA和RCMD患者。合并AID的MDS患者的生存期中位值為60個(gè)月（95%介于50～70個(gè)月），轉(zhuǎn)白率23%，而無(wú)AID的MDS患者的生存期中位值為45個(gè)月（95%介于40～49個(gè)月），轉(zhuǎn)白率30%，多因素分析提示是否合并AID、IPSS評(píng)分及年齡是影響MDS患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 發(fā)病機(jī)制

MDS合并AID的發(fā)生是一個(gè)多因素多步驟作用結(jié)果，具體過(guò)程和機(jī)制仍不完全清楚，一般認(rèn)為有以下幾方面的機(jī)制。

3.1 免疫功能失衡 AID主要被認(rèn)為是針對(duì)體內(nèi)抗原的免疫反應(yīng)的結(jié)果，免疫失衡可能是MDS及自身免疫病的共同發(fā)病基礎(chǔ) 。機(jī)體免疫反應(yīng)可分為天然免疫和獲得免疫，細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、及炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路能經(jīng)過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)及天然免疫應(yīng)答，從而影響造血祖細(xì)胞凋亡、增殖與分化［15］。MDS患者存在B細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T（CD4+CD25+）細(xì)胞數(shù)量下降及功能減弱，CD4和CD8細(xì)胞亞群向TH1和Tc1極化，這可能與骨髓造血細(xì)胞衰竭有關(guān)［3］。同樣MDS腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞因子及其他免疫細(xì)胞的共同作用下，可激活T細(xì)胞為主體的獲得性免疫，導(dǎo)致造血祖細(xì)胞凋亡及腫瘤逃避免疫監(jiān)視，作為免疫失衡也參與到MDS發(fā)生發(fā)展過(guò)程［15］。

3.2 細(xì)胞因子異常 現(xiàn)在研究證實(shí)有30種細(xì)胞因子與MDS發(fā)病相關(guān)，如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10等。這些細(xì)胞因子會(huì)影響炎癥信號(hào)通路及干細(xì)胞分化，是參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，被認(rèn)為是MDS患者自身免疫現(xiàn)象的潛在調(diào)節(jié)因子［16］。TNF-α表達(dá)上調(diào)，激活依賴TNF的凋亡途徑，引起MDS患者無(wú)效造血。血清TNF-α水平高是MDS患者預(yù)后不良的因素［17］。免疫耐受及逃逸相關(guān)的細(xì)胞因子（IL-10）在MDS患者中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致惡性克隆細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［18］。

3.3 骨髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增 骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的主要功能是抑制自身反應(yīng)性效應(yīng)物CD8+T細(xì)胞的應(yīng)答［19］。證據(jù)表明，MDS中T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增具有自身抗原識(shí)別的潛力［20］。這已證明在染色體8 MDS患者的體內(nèi)，位于8號(hào)染色體上的Wilms腫瘤抗原被過(guò)表達(dá)并刺激細(xì)胞毒性CD8陽(yáng)性 T細(xì)胞對(duì)惡性和正常造血細(xì)胞的反應(yīng)［20］?；赥細(xì)胞受體-CDR3復(fù)合物的互補(bǔ)區(qū)域的基因重排研究發(fā)現(xiàn)，≥50%的MDS患者可能表現(xiàn)出T細(xì)胞克隆性，這可能是由抗原自身反應(yīng)性介導(dǎo)的。自身免疫性甲狀腺炎的特征在于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和對(duì)甲狀腺自身抗體的自身反應(yīng)以及MDSCs的積累。因此，在如甲狀腺AID誘發(fā)器官損傷的類似過(guò)程可能最終導(dǎo)致骨髓發(fā)育不良的變化。

4 MDS合并AID的治療

目前對(duì)于MDS合并AID的治療并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，盡管治療策略有所改善，但MDS合并AID的治療仍然是具有挑戰(zhàn)性疾病。免疫性疾病通常使用激素或免疫抑制劑治療，常導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)表現(xiàn)暫時(shí)性的緩解，但并不能治愈血液病，且副作用較大。這類患者通常具有較高的激素依賴率和感染風(fēng)險(xiǎn)［21］。雖然激素能取得一定的療效，但對(duì)各種免疫抑制劑的治療策略和療效的報(bào)道卻較少。

AID的系統(tǒng)性治療包括各種免疫抑制劑。生物制品是最新的一類藥物，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-a）拮抗劑和干擾素等。新的藥物如雷那度胺、去甲基化劑和鐵螯合劑，有助于減緩疾病的自然病程，并改善不符合移植資格患者的生活質(zhì)量［8］。以往研究顯示，單用TNF-α拮抗劑對(duì)MDS的治療反應(yīng)不足，但安全性相對(duì)較好［22］。

2017年 Mekinian A 等［23］，分析 29例合并有 AID 的MDS患者使用生物制劑治療反應(yīng)，利妥昔單抗總體上反應(yīng)比較好，但不同表現(xiàn)形式的反應(yīng)似乎各不相同。以關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主的TNF-α拮抗劑是有效的，而在全身血管炎中，應(yīng)選擇利妥昔單抗。降低激素依賴是治療的一個(gè)重要目標(biāo)，只有使用利妥昔單抗和5-氮雜胞苷才能顯著降低。

有研究指出5-氮雜胞苷可以免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是在骨髓移植過(guò)程。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞苷已證明能提高高危骨髓增生異常綜合征患者的生存率［24］，也可以改善血細(xì)胞減少，降低白血病進(jìn)展和提高生活質(zhì)量。大量研究表明，5-氮雜環(huán)素抑制T細(xì)胞的增殖和活化，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程G0到G1期，減少免疫因子的產(chǎn)生［21］。

Costantini B等［25］報(bào)道使用5-氮雜胞苷對(duì)3例MDS合并免疫性疾病的患者治療，5-氮雜胞苷75mg/m2，7d/1個(gè)月，10個(gè)療程后，免疫性疾病的癥狀消失，停止使用類固醇激素，骨髓和血液系統(tǒng)獲得緩解。在之后18個(gè)月的隨訪中，患者仍保持正常的血液系統(tǒng)和全身癥狀緩解。

5 展望

MDS與AID已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)20余年，MDS可以合并各種AID，AID會(huì)增加患MDS的風(fēng)險(xiǎn)，影響MDS患者的生存預(yù)后，生物制劑利妥昔單抗和5-氮雜胞苷對(duì)治療這類患者有一定的療效。目前其免疫失衡機(jī)制仍未完全認(rèn)識(shí)清楚，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究，深入了解兩者間的關(guān)系對(duì)后續(xù)的治療方案選擇有重要意義，有助于對(duì)MDS發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展過(guò)程的了解。