陳立華 徐如祥 李運軍 李文德 于斌 高進(jìn)寶

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病 （neurofibromatosis type 2，NF2）是一種少見的常染色體顯性、遺傳性、多發(fā)性腫瘤綜合征，表現(xiàn)為多部位、多種類型腫瘤并存，可以并發(fā)雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤[1-2]。Peyre等[3]報道95%的NF2為雙側(cè)聽神經(jīng)，約占聽神經(jīng)瘤的l%～4%。盡管前庭神經(jīng)鞘瘤為良性腫瘤，但由于其解剖部位的特殊性，使治療十分困難。即使是微創(chuàng)時代，NF2目前仍無有效的根治方法，對其治療方案也存有爭論[4]。患者面臨雙側(cè)聽力喪失及雙側(cè)面癱的風(fēng)險，如何保留至少一側(cè)有用的聽力功能，是治療的重點。對顯微外科治療的時機(jī)與方案進(jìn)行分析總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本文回顧性分析解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心原附屬八一腦科醫(yī)院自1999年1月至2017年12月收治的全部聽神經(jīng)瘤患者915例，根據(jù)美國國立神經(jīng)纖維瘤病基金會制定的Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理診斷確診為NF2患者16例，其中雙側(cè)聽神經(jīng)瘤11例[5]。本組患者16例，其中男性10例，女性6例；就診年齡14～47歲，平均 27.3歲，其中＜18歲者3例，＞40歲者2例；病程7個月～9年，平均3.2年；有明確家族病史者3例。

二、臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀表現(xiàn)為耳鳴、聽力進(jìn)行性減退者15例，頭痛、頭暈和抽搐發(fā)作者各1例，伴有行走不穩(wěn)者3例，聲嘶、吞咽障礙者各1例，面部麻木者3例，面部不典型疼痛者1例。體檢發(fā)現(xiàn)：16例均有不同程度的聽力障礙，共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)者5例，術(shù)前面神經(jīng)功能在H-BⅡ級者有2側(cè)，Ⅲ級1側(cè)。2側(cè)腫瘤術(shù)前接受伽瑪?shù)吨委煛０轱B內(nèi)腦膜瘤1例，椎管內(nèi)出現(xiàn)散發(fā)、多發(fā)性叢狀皮下神經(jīng)纖維瘤3例，頸、胸部、四肢有皮膚異常色素沉著6例。

三、影像學(xué)檢查

16例術(shù)前均經(jīng)CT和MRI檢查確診，共計27側(cè)聽神經(jīng)瘤。MRI、CT像上表現(xiàn)為多發(fā)性和多形性神經(jīng)鞘瘤，可表現(xiàn)為一類腫瘤多發(fā)，也可為多種腫瘤同時并存。11例NF2患者中2例伴腦膜瘤、脊膜瘤，3例伴椎管內(nèi)多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、髓外硬膜下神經(jīng)鞘瘤，1例伴發(fā)胸腔內(nèi)神經(jīng)纖維瘤，另外表現(xiàn)為單側(cè)聽神經(jīng)瘤的5例患者中伴發(fā)單發(fā)腦膜瘤2例，伴發(fā)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤2例，伴發(fā)腦膜瘤和多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤1例。CT檢查表現(xiàn)為橋小腦角區(qū)等或稍高密度占位性病變，增強(qiáng)均勻明顯強(qiáng)化；骨窗位像提示內(nèi)聽道均有不同程度地呈漏斗狀擴(kuò)大。MRI表現(xiàn)為均勻一致、呈等T1稍高T2密度影。腫瘤表現(xiàn)為類圓形、圓形17個，分葉狀或菜花樣腫瘤10個，腫瘤有明顯強(qiáng)化；除伽瑪?shù)缎g(shù)后1例患者有囊性變、中心壞死外，其余均為實性病灶。MRI軸位顯示內(nèi)耳道口外雙側(cè)腫瘤大小不等，多為一側(cè)大一側(cè)小，腫瘤最大直徑為1.7～6.1 cm，平均腫瘤直徑為41.5 mm。20個腫瘤直徑≥3 cm，7個腫瘤直徑＜3 cm，其中5個腫瘤直徑≤2 cm。

四、聽力學(xué)檢查

術(shù)前常規(guī)進(jìn)行聽力學(xué)檢查，包括純音測聽、言語識別率（sound discrimination score，SDS）、聽覺腦干反應(yīng)、腦干聽覺誘發(fā)電位等檢測，這對Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病患者聽力損失部位、決定手術(shù)方案和評價治療效果至關(guān)重要。發(fā)病早期腦干聽覺誘發(fā)電位Ⅰ～Ⅴ波間期延長、波幅降低，嚴(yán)重者波型消失。術(shù)前11側(cè)耳保留有用聽力，聽力喪失16側(cè)耳（包括雙側(cè)聽力喪失患者1例）。術(shù)前腫瘤側(cè)保留有用聽力者11側(cè)，術(shù)前喪失聽力者14側(cè)；另有2側(cè)耳保留有效聽力，選擇繼續(xù)觀察。術(shù)前聽力閾≤50 db 5側(cè)耳，60～80 db 4側(cè)耳，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波存在，但波幅明顯降低，術(shù)前聽力閾≥90 db 2側(cè)耳；其余13側(cè)耳Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波均消失。

五、手術(shù)方法

根據(jù)腫瘤大小、聽力損傷程度選擇聽神經(jīng)瘤切除的時機(jī)和腫瘤切除側(cè)別，并發(fā)腦膜瘤或神經(jīng)鞘瘤者，若伴有占位效應(yīng)或出現(xiàn)臨床癥狀時，采取手術(shù)切除。手術(shù)的首要任務(wù)是減除腦干受壓、有效緩解顱內(nèi)高壓；同時，盡可能獲得最大程度地切除腫瘤和保留面聽神經(jīng)功能。5側(cè)腫瘤術(shù)中采用神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)顱骨成形內(nèi)聽道磨除和輔助切除腫瘤。

1.病例選擇：雙側(cè)聽神經(jīng)瘤患者中9例表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤大（直徑＞3 cm），余2例為一側(cè)腫瘤大，對側(cè)腫瘤較小（直徑≤3 cm），且腫瘤大側(cè)聽力已喪失，為保留腫瘤小側(cè)僅存的聽力，故僅切除一側(cè)大的腫瘤。

2.術(shù)中監(jiān)測：術(shù)中采用神經(jīng)電生理連續(xù)監(jiān)測，幫助判斷神經(jīng)的位置和行走方向，可提前預(yù)警和判斷神經(jīng)走行方向、位置，包括面神經(jīng)、腦干聽覺誘發(fā)電位（術(shù)前保留有效聽力者）監(jiān)測。

3.顯微手術(shù)切除：手術(shù)首要目的是減除腦干受壓、有效緩解顱內(nèi)高壓，保護(hù)神經(jīng)功能。對存在腦干受壓，甚至伴有梗阻性腦積水者，或并發(fā)凸面或鐮旁腦膜瘤者，先切除占位效應(yīng)明顯、較大側(cè)的腫瘤。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤患者中9例表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤均較大（直徑≥3 cm），采用分期分次切除腫瘤。一般于首次腫瘤切除后3個月～1年內(nèi)再次手術(shù)切除對側(cè)腫瘤，另2例對側(cè)腫瘤體積較?。ㄖ睆剑? cm）且尚殘存有唯一側(cè)耳的有效聽力，僅行單側(cè)聽神經(jīng)瘤切除。單側(cè)聽神經(jīng)瘤合并其他腫瘤者5例，均采用經(jīng)乙狀竇后入路微骨瓣顯微手術(shù)切除聽神經(jīng)瘤，先行腫瘤內(nèi)切除，待腫瘤體積明顯縮小后，包膜會自行塌陷，再沿腫瘤包膜細(xì)致的分離腫瘤四壁；腫瘤內(nèi)側(cè)面多與腦干、橋臂黏連緊密，應(yīng)仔細(xì)、輕柔分離；常規(guī)采用顯微型磨鉆磨開內(nèi)耳道后壁，用顯微剝離子分離腫瘤和神經(jīng)組織，清除內(nèi)聽道內(nèi)殘余腫瘤；其中5側(cè)腫瘤術(shù)中采用神經(jīng)導(dǎo)航輔助手術(shù)。合并的腦膜瘤、脊膜瘤或椎管內(nèi)外神經(jīng)纖維瘤的5例患者行顱內(nèi)、椎管內(nèi)外非前庭神經(jīng)鞘瘤切除。在瘤內(nèi)減壓后需仔細(xì)辨別面神經(jīng)的腦干端和內(nèi)聽道端，對無法從面神經(jīng)上分離的腫瘤可銳性切除后殘留少量瘤壁，沿神經(jīng)向遠(yuǎn)端追蹤。如見有多發(fā)的神經(jīng)鞘瘤，應(yīng)同時切除。

六、隨訪及功能評估

隨訪術(shù)后3～6個月，復(fù)查采用House-Brackmann（H-B）分級量表評估面神經(jīng)和聽力功能：Ⅰ級為正常，Ⅱ級為輕度功能失調(diào)，Ⅲ級為中度功能失調(diào)，Ⅳ級為中等嚴(yán)重功能失調(diào)，Ⅴ級為嚴(yán)重功能失調(diào)，Ⅵ級為全麻痹。Ⅰ～Ⅲ級為輕中度面癱，Ⅳ～Ⅵ級為重度面癱。

結(jié) 果

一、腫瘤全切除率

9例雙側(cè)聽神經(jīng)瘤患者分期、分側(cè)切除（18側(cè)），單側(cè)聽神經(jīng)瘤切除7例，共切除聽神經(jīng)瘤25側(cè)。腫瘤全切除22側(cè)（22/25，88%），次全切除或近全切除3側(cè)（為唯一存在聽力耳），因其對側(cè)耳聽力喪失，僅存該側(cè)耳保持有用聽力，故該側(cè)腫瘤選擇性次全切除。本組患者中椎管內(nèi)神經(jīng)鞘瘤切除3例，顱內(nèi)腦瘤切除1例，腫瘤均獲得全切除。大部分切除的3側(cè)腫瘤、尚未行腫瘤切除的2側(cè)腫瘤（尚存有效聽力）以及2例顱內(nèi)多發(fā)性腫瘤患者，術(shù)后3個月內(nèi)輔助伽瑪?shù)吨委?。術(shù)后3個月MR復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦干壓迫及腦積水均緩解，腫瘤沒有復(fù)發(fā)與增大。

二、面聽神經(jīng)功能

術(shù)后3～6個月隨訪，術(shù)前殘存有聽力的11側(cè)耳，術(shù)后5側(cè)耳保留不同程度聽力，聽力保留率為45.5%（5/11）。25側(cè)腫瘤術(shù)中23側(cè)解剖保留面神經(jīng)的連續(xù)完整，術(shù)中面神經(jīng)解剖保留率92%；另有2側(cè)術(shù)中未能保留面神經(jīng)，其中1側(cè)術(shù)中行端-端黏合。術(shù)后6個月復(fù)查面神經(jīng)功能，其中H-B I～Ⅲ23側(cè)，H-BⅣ 2側(cè)。

三、術(shù)后復(fù)查與隨訪

術(shù)后均恢復(fù)順利，無腦脊液漏。術(shù)后無死亡和顱內(nèi)血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，亦無偏癱、吞咽障礙等并發(fā)癥。出院前常規(guī)檢查聽力、面神經(jīng)功能，術(shù)后6個月～1年復(fù)診時再次檢查聽力和面神經(jīng)功能。16例患者隨訪11～78個月，平均隨訪38.4個月，定期隨訪間隙時間為6個月。腫瘤全切除的病例未見復(fù)發(fā)，腫瘤均得到有效控制，未見腫瘤復(fù)發(fā)或增大。

討 論

NF2為顱內(nèi)多發(fā)性腫瘤，主要侵犯第八對顱神經(jīng)，同時侵犯其他顱神經(jīng)和脊神經(jīng)。90%～95%伴有雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，雙側(cè)聽神經(jīng)瘤遠(yuǎn)比單側(cè)聽神經(jīng)瘤的治療困難和復(fù)雜得多，存在著雙側(cè)聽力喪失及雙側(cè)面癱的危險[3,6]。因此，選擇治療方案應(yīng)慎重，手術(shù)應(yīng)考慮至少要保留一側(cè)有效的聽神經(jīng)功能。

一、治療方案選擇

NF2表現(xiàn)為顱內(nèi)和脊髓多發(fā)性腫瘤，目前尚無根治辦法，制定最佳治療方案較困難。治療的難點在于腫瘤分布廣泛，在不增加面神經(jīng)及有關(guān)神經(jīng)并發(fā)癥的前提下，如何保留有用的聽力。聽神經(jīng)瘤往往引起聽力喪失、面癱、暴露性角膜炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，NF2治療方案的選擇應(yīng)依據(jù)腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤大小和生長速度、每側(cè)耳的聽力水平和聽力保留的可能性，腫瘤對腦干壓迫的嚴(yán)重程度及是否并發(fā)腦積水等情況。由于NF2多種多樣的表現(xiàn)形式，制定治療方案應(yīng)考慮到患者的的個體差異，有針對地采取靈活的個體化治療方案。

保守治療只適用于病灶小、高齡以及手術(shù)治療意愿不強(qiáng)的患者。觀察內(nèi)容包括局部的MRI、聽力等相關(guān)檢查，及時監(jiān)測腫瘤的生長情況和聽力變化。伽瑪?shù)妒且环N有效的、有價值的微侵襲治療方式，對NF2顱內(nèi)廣泛性、多發(fā)性腫瘤及腫瘤術(shù)后的殘余或復(fù)發(fā)有良好的治療效果，可以延緩腫瘤生長，推遲手術(shù)治療的時間；既縮小腫瘤的體積，又保存了面聽神經(jīng)功能。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤因從兩側(cè)同時壓迫腦干，伽瑪?shù)吨贿m合高齡等不適合手術(shù)的患者和腫瘤術(shù)后殘余的輔助治療。從保護(hù)面神經(jīng)功能和腫瘤控制率方面考慮，次全切術(shù)后行伽瑪?shù)吨委熓侵档每紤]的治療選擇[7]。Chung等[2]復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中的974例NF2患者，行立體定向放射治療（stereotatic radiotherapy，SRT）和手術(shù)治療分別為485例、489例；SRS的平均腫瘤體積為3.6 mL，5年局部腫瘤平均控制率為74.5%，聽力、三叉神經(jīng)和面神經(jīng)平均保留率分別為40.1%、95.0%和92.3%；而手術(shù)組腫瘤平均大小為2.4 cm，全切除率平均為86.6%，平均聽力保留率為52.0%，平均面神經(jīng)保留率是75.7%，腫瘤最大直徑與面神經(jīng)保留率成負(fù)相關(guān)。結(jié)果顯示SRS組聽力保留比例明顯低于手術(shù)組，分別為29.4%和38.0%；但SRS組面神經(jīng)保留率顯著高于手術(shù)組，分別為90.9%和75.7%，研究表明SRS是取代手術(shù)治療NF2的安全、有效的手段。認(rèn)識SRS與手術(shù)的優(yōu)勢和局限性，有利于醫(yī)生和患者在制定治療方案時作出正確的決定。顯微手術(shù)切除適用于多數(shù)伴發(fā)的椎管內(nèi)腫瘤、非聽神經(jīng)瘤性顱內(nèi)腫瘤的NF2。最大程度地切除腫瘤，但不以犧牲神經(jīng)功能為前提；盡可能有效地保存一側(cè)耳有效的聽力和盡可能避免雙側(cè)面癱，最大限度地保護(hù)神經(jīng)功能，這是顯微手術(shù)治療的原則。

二、顯微手術(shù)治療的原則

NF2的臨床特點、治療方法不同于單側(cè)聽神經(jīng)瘤，其腫瘤類型、體積和大小、數(shù)量及部位、腦積水的嚴(yán)重程度、術(shù)前聽力水平和面神經(jīng)功能、患者年齡和全身情況、顱內(nèi)高壓等因素均存在差異，手術(shù)時機(jī)、方案的選擇和具體的適應(yīng)證還存在爭議[8]。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤的兩側(cè)聽力水平以及是否出現(xiàn)腦干受壓和顱內(nèi)高壓、面癱等因素，均影響手術(shù)時機(jī)的選擇、側(cè)別的選擇、治療計劃的制定[9]。恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī)和合適的手術(shù)方案可以順利地切除腫瘤，同時保護(hù)神經(jīng)功能和減少并發(fā)癥。因此，應(yīng)根據(jù)腫瘤的發(fā)展特點，遵循個體化原則，針對具體病例的不同病情和治療個體化原則，權(quán)衡利弊、綜合考慮，選擇治療時機(jī)，制定個體化的治療方案。作者根據(jù)16例NF2的治療經(jīng)驗，手術(shù)建議如下：

（一）雙側(cè)聽神經(jīng)瘤均較小（＜2.5 cm）

腫瘤直徑＜2.5 cm時，聽力保留的機(jī)會很大，應(yīng)積極手術(shù)，切忌錯失最佳的聽力保護(hù)機(jī)會。若兩側(cè)聽力均較好（SDS＞50%），則應(yīng)先切除較小一側(cè)的腫瘤，如此可增加聽力保護(hù)的機(jī)會，確保術(shù)后獲得有效的聽力。在雙側(cè)聽力均明顯下降、但存在有用的非對稱性聽力時，應(yīng)考慮手術(shù)切除聽力受損明顯一側(cè)的腫瘤。根據(jù)術(shù)后術(shù)側(cè)聽力保留情況，決定對側(cè)腫瘤治療方案。若首次術(shù)后術(shù)側(cè)耳保留有效聽力，則可于術(shù)后6個月內(nèi)采用聽力保存的方法再次手術(shù)切除對側(cè)腫瘤；若首次術(shù)后術(shù)側(cè)耳聽力未能保留有效聽力或聽力不幸完全喪失，對側(cè)腫瘤（是唯一有聽力耳）則應(yīng)嚴(yán)密觀察、隨訪對側(cè)腫瘤的生長和聽力變化情況，再決定治療方案。

（二）雙側(cè)聽神經(jīng)瘤均＞3 cm

雙側(cè)聽神經(jīng)瘤均＞3 cm時，腫瘤切除術(shù)中不損傷耳蝸神經(jīng)、保存有效聽力的可能性非常小，臨床經(jīng)驗也得出同樣結(jié)論。若兩側(cè)聽力好壞不一，其中腫瘤較大側(cè)的聽力更差，甚至已喪失有效聽力，則先切除聽力更差、腫瘤更大一側(cè)的腫瘤，爭取顯微手術(shù)全切除腫瘤；若較大腫瘤一側(cè)為主要聽力，而相對小的一側(cè)腫瘤聽力喪失，建議對有聽力一側(cè)的腫瘤采取部分切除，而聽力喪失一側(cè)的腫瘤全切除。若兩側(cè)聽力均嚴(yán)重下降，但保留有效聽力，優(yōu)先全切一側(cè)較大的腫瘤，不強(qiáng)調(diào)腫瘤的全切，視一側(cè)腫瘤術(shù)后面神經(jīng)功能、聽力是否保留等情況，擇期決定對側(cè)腫瘤手術(shù)時機(jī)和切除范圍。若雙側(cè)均有較好的聽力，且無腦干受壓、腦積水，可密切觀察腫瘤的生長變化。

（三）兩側(cè)腫瘤大小不一

當(dāng)兩側(cè)腫瘤大小相差較大時，一側(cè)腫瘤直徑＞2.5 cm，對側(cè)＜2.5 cm：若兩側(cè)聽力均較好，可先切除較小一側(cè)的腫瘤，術(shù)中要爭取保留聽力；若兩側(cè)聽力均差，則可先部分切除較大一側(cè)的腫瘤，解除腦干壓迫和腦積水。術(shù)后根據(jù)術(shù)側(cè)聽力情況決定選擇對側(cè)腫瘤的手術(shù)時機(jī)和治療方案。

（四）其他腫瘤的治療原則

高齡、體質(zhì)虛弱難以耐受手術(shù)者，若腫瘤直徑均＜3 cm，無論是聽神經(jīng)瘤還是其他神經(jīng)鞘瘤或腦膜瘤，均可施行伽瑪?shù)吨委焄10]；無癥狀的椎管內(nèi)多發(fā)性腫瘤可定期觀察，若引起占位效應(yīng)或脊髓受壓的癥狀，應(yīng)有效地解除對脊髓的壓迫，緩解癥狀，可使患者在數(shù)年內(nèi)受益而不致完全殘廢。顱內(nèi)多發(fā)性腫瘤大小不一，若未引起臨床癥狀可先行觀察；若腫瘤較大引起明確的臨床癥狀，如占位效應(yīng)、顱內(nèi)高壓、癲癇、腦干受壓或其他癥狀，可次全切除大腫瘤側(cè)的腫瘤，有效地解除對腦干的壓迫和顱內(nèi)高壓[11]。

NF2為多發(fā)性、多類型腫瘤綜合征，術(shù)后造成聽力損害和面癱的機(jī)率比散發(fā)性聽神經(jīng)瘤高[12]。因此，NF2的治療時機(jī)和指征應(yīng)根據(jù)聽力水平、聽力保留的可能性、腫瘤的大小、腫瘤的部位和生長速度、是否伴發(fā)有癲癇癥狀、顱高壓及解除腦干壓迫的必要性等情況，同時還應(yīng)考慮到患者的個體差異和期望，有針對性地制定個體化的治療方案[13]。手術(shù)應(yīng)以全切除腫瘤、緩解顱內(nèi)高壓和腦干壓迫癥狀、最大限度保留一側(cè)有用聽力為原則。

綜上所述，NF2應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同病變的類型和主要的臨床癥狀，采取個體化的治療方案。