戴妍源 張微觀劉 張柏茁 崔俐

人類朊蛋白病是由于人類正常細(xì)胞型朊蛋白（the normal cellular prion protein，PrPC）發(fā)生構(gòu)象改變轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒芡耆坏鞍酌溉芙獾碾貌《荆╰he protease resistant prion protein，PrPSC），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量復(fù)制和蓄集而引起的一種罕見(jiàn)的致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。按病因可分為散發(fā)型（sporadic Creutzfeld-Jakob disease，sCJD）、 遺 傳 型 （inherited prion disease，IPD）和獲得型[醫(yī)源型克雅氏病（iatrogenic Creutzfeld-Jakob disease，iCJD）； 變 異 型 克 雅 氏 病 （variant Creutzfeld-Jakob disease，vCJD）]， 每年每 100萬(wàn)人中約有 1~1.5人發(fā)病，其中sCJD占 80%~95%，IPD占10%~15%，而獲得型不足1%[2]。

IPD是以PRNP基因發(fā)生突變?yōu)樘卣鞯娜祟愲玫鞍撞〉囊环N，根據(jù)突變類型、臨床特征及中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織病理改變分為3類：以皮層廣泛分布的海綿狀改變?yōu)樘卣鞯倪z傳型克雅氏?。╣enetic Creutzfeldt-Jakob disease，gCJD），以丘腦神經(jīng)元的局灶性丟失和膠質(zhì)增生為特征的家族性致死性失眠癥 （fatal familial insomnia，F(xiàn)FI），PrP 抗體染色陽(yáng)性的淀粉樣斑塊大量沉積為特征的Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征（Gerstmann-Str?ussler-Scheinker syndrome，GSS）[3]。 自 2006年中國(guó)朊蛋白病監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)建立以來(lái)，截至2015年，共發(fā)現(xiàn)了69例IPD，雖然發(fā)病率低，但死亡率百分百，目前尚無(wú)可治療該類疾病的有效藥物[4]。IPD患者的臨床癥狀多變，缺乏特異性的輔助檢查手段，且往往缺乏陽(yáng)性家族病史，臨床上易漏診誤診。本文就IPD的流行病學(xué)特征、病因及發(fā)病機(jī)制、PRNP突變類型與疾病表型的相關(guān)性、3種IPD的具體臨床特征、神經(jīng)組織病理特征、輔助檢查特點(diǎn)及相關(guān)研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)

根據(jù)世界上9個(gè)主要臨床朊病毒中心的數(shù)據(jù)顯示，IPD主要有 5 種突變類型， 即 E200K、V210I、V180I、D178N 和P102L，約占IPD病例的85%[5]。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，PRNP突變具有地理分布差異和人種差異，在以色列、斯洛伐克、智利和意大利的某些地區(qū)發(fā)現(xiàn)了IPD患者的聚集現(xiàn)象[6,7]。一項(xiàng)關(guān)于歐洲國(guó)家和東亞國(guó)家gCJD PRNP突變類型與頻率的比較研究提示兩個(gè)地區(qū)基因突變的類型有很大不同，歐洲gCJD患者最常見(jiàn)的PRNP突變發(fā)生在第200位密碼子，其次是密碼子210和178，而日本gCJD患者最常見(jiàn)的PRNP突變發(fā)生在第180位密碼子，其次是密碼子200和232[8,9]。在歐洲國(guó)家，第210位密碼子的突變很普遍，但在東亞人群中卻很少見(jiàn)；與此相反，在日本患者中第232位密碼子突變較常見(jiàn)，但在歐洲患者中鮮有報(bào)道。2006~2015年我國(guó)共發(fā)現(xiàn)了69例IPD患者，包含15種突變類型，其中較多見(jiàn)的為FFI、T188K gCJD、E200K gCJD[4]。日本自1999年至2009年共報(bào)道了216例IPD患者，最常見(jiàn)的突變類型是 V180I（41.2%）、P102L（18.1%）、E200K（17.1%）、M232R（15.0%）[10]。韓國(guó) IPD 患者的PRNP突變類型與日本相似，卻有別于我國(guó)[9]。

二、發(fā)病分子機(jī)制與病因

人類PRNP基因位于第20號(hào)染色體短臂上（20p13），包括2個(gè)外顯子，PrP由其中較大的一個(gè)外顯子編碼，經(jīng)翻譯、修飾后通過(guò)糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨定在細(xì)胞膜上，是一種糖基化蛋白[11]。其N-末端由非結(jié)構(gòu)化的八肽重復(fù)域組成，八肽重復(fù)域由一個(gè)九肽（27 bp，R1）和四個(gè)八肽（24 bp）重復(fù)序列（R2、R2、R3、R4）組成，包含能結(jié)合單價(jià)和二價(jià)陽(yáng)離子（Cu+或Cu2+）的位點(diǎn)和一個(gè)疏水區(qū)域；C-末端由保守序列組成，包含兩個(gè)糖基化位點(diǎn)（天冬酰胺殘基181、197）和一個(gè)二硫鍵，糖基化影響 PrPC“糖型”的形成[12]。雖然PrPC在神經(jīng)系統(tǒng)大量表達(dá)，但其正常生理功能尚不完全清楚。PrPC與PrPSC的氨基酸序列一致，但是其空間構(gòu)象不同：PrPC以α螺旋為主，能被蛋白酶溶解；PrPSC以β折疊為主，不能被蛋白酶所溶解，且被證實(shí)具有傳染性，能以自身為模板誘導(dǎo)PrPC轉(zhuǎn)化為PrPSC，即朊蛋白發(fā)病的核心[13]。有學(xué)者認(rèn)為PrPSC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大量增殖及蓄積是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變的主要原因，但也有學(xué)者認(rèn)為PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSC致使PrPC大量丟失是引起神經(jīng)元大量丟失的主要原因，目前尚無(wú)明確定論。

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，突變PRNP轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，并產(chǎn)生不利的細(xì)胞毒性后果[14,15]。雖然許多細(xì)胞輔助因子被認(rèn)為參與PrP的錯(cuò)誤折疊，如Cu2+、糖胺聚糖、核酸和膜脂等，但PRNP基因發(fā)生突變后影響PrP的構(gòu)象改變的分子機(jī)制仍不清楚[16]。Wang等[17]通過(guò)結(jié)合生物化學(xué)和生物物理方法，對(duì)未氧化和氧化E200K類型PrP的錯(cuò)折疊進(jìn)行了研究和比較，發(fā)現(xiàn)E200K PrP中Met殘基的氧化是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，其明顯降低了E200K PrP的熱穩(wěn)定性從而導(dǎo)致了整體結(jié)構(gòu)的坍塌，與未氧化的E200K PrP相比，深度氧化的E200K PrP有少量α-螺旋和較多β-折疊，露出更多的疏水區(qū)域，在低pH情況下形成大量的多聚體，闡明了Met殘基氧化對(duì)E200K PrP錯(cuò)誤折疊的影響，并為理解年齡相關(guān)氧化應(yīng)激在E200K gCJD發(fā)病中的特殊作用提供了重要線索。

三、PRNP突變、多態(tài)性與IPD臨床表型的關(guān)系

迄今為止，已報(bào)道了超過(guò)60種PRNP突變，突變類型包括錯(cuò)義突變（點(diǎn)突變）、無(wú)義突變、八肽重復(fù)序列的插入突變和刪除突變，目前能明確分類的突變類型超過(guò)40種[5]。

PRNP具有多種天然多態(tài)性，如第129位密碼子可編碼甲硫氨酸 （Methionine，M）、 纈氨酸 （Valine，V）， 可表達(dá)為129MM、129MV、129VV。129位密碼子多態(tài)性與朊蛋白病的易感性、臨床表型和病理特點(diǎn)有關(guān)[18]。如D178N突變，D178N伴129M時(shí)，臨床表現(xiàn)為FFI，而D178N伴129V時(shí)，臨床表現(xiàn)為gCJD。Krasnianski等[19]分析了6種突變類型的91例IPD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)129MM型占絕大多數(shù)，且該類型的患者與129MV、129VV型相比，發(fā)病年齡小、生存期短。Smid等[20]通過(guò)分析來(lái)自2個(gè)家系的7例P102L GSS患者的臨床資料等發(fā)現(xiàn)，其在發(fā)病年齡、病理改變、臨床表型等方面均存在明顯異質(zhì)性。因此，雖然過(guò)去認(rèn)為PRNP突變類型決定著IPD的臨床表型，但越來(lái)越多的證據(jù)表明PrP的理化性質(zhì)和129位密碼子的多態(tài)性對(duì)臨床表型有較大影響。

四、外顯率及遺傳咨詢

Lee等[21]發(fā)現(xiàn) E200K型gCJD家系中存在E200K攜帶者，而且部分?jǐn)y帶者可不發(fā)展為CJD，因此推測(cè)存在某種保護(hù)性機(jī)制可防止E200K攜帶者發(fā)病。Minikel等[22]利用大樣本隊(duì)列研究量化IPD的外顯率，提示不同突變類型的外顯率不同，且相同突變類型的外顯率在不同地區(qū)和不同年齡段的人群中也存在差異。一些突變類型報(bào)道的病例較少，如V180I雖然在東亞地區(qū)較常見(jiàn)，但往往缺乏陽(yáng)性家族病史且在別的地區(qū)報(bào)道罕見(jiàn)，相關(guān)學(xué)者提出這也許和低的外顯率有關(guān)[23]。由于IPD的不完全外顯率，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，遺傳咨詢對(duì)于IPD患者的親屬相當(dāng)必要。

五、IPD的分類

（一）gCJD

gCJD是由于PRNP基因發(fā)生突變而引起的進(jìn)展迅速的IPD，是一種常染色體顯性遺傳性疾?。∣MIM：123400）。較早發(fā)現(xiàn)的gCJD患者因具有家族病史而被稱為家族性克雅氏?。╢amiliar Creutzfeldt-Jakob disease，fCJD），隨著越來(lái)越多 gCJD的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)約60%的患者缺乏陽(yáng)性家族病史，所以更傾向于定義為gCJD。gCJD患者的臨床病理特征與sCJD患者具有相似性。目前gCJD發(fā)病的分子病理機(jī)制并不明確。

流行病學(xué)方面，世界上首例gCJD于1924年由Kirschbaum首次描述，但該病例是由Meggendorfer于1930年證實(shí)為一個(gè)gCJD的家庭成員，而且直到1995年該家系的突變類型D178N 129V才得以揭曉。而首例gCJD是由Owen和Goldgaber于 1989 年報(bào)道[24]。 1973 年，Gajdusek、Gibbs及其同事首次證明了gCJD對(duì)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的傳播能力[12]。在歐洲、北美、澳大利亞人群中最常見(jiàn)的突變類型為E200K、V210I、D178N/129V，歐洲地區(qū)最常見(jiàn)的為E200K突變，攜帶E200K突變的利比亞血統(tǒng)的猶太人是目前發(fā)現(xiàn)的gCJD最大群體，但在智利、以色列、日本、美國(guó)等國(guó)家僅有少量報(bào)道[8]。根據(jù)歐洲CJD監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，gCJD的平均發(fā)病年齡為60歲（20~90歲），生存期波動(dòng)較大，短至5個(gè)月，平均20個(gè)月左右，但也有長(zhǎng)達(dá)8年的病例報(bào)道[6,25]。據(jù)中國(guó)CJD監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，gCJD平均發(fā)病年齡53.5歲（19~80歲），與歐洲的數(shù)據(jù)相似[4]。129MM的gCJD患者的平均發(fā)病年齡與最常見(jiàn)的sCJD MM1亞型相當(dāng)或更年輕，生存期也與之相當(dāng)或更長(zhǎng)些[12]。

神經(jīng)組織病理方面，不同突變類型之間組織病理改變存在差異，考慮與PrPSC的類型及129位密碼子的多態(tài)性相關(guān)[23]。絕大多數(shù)gCJD的組織病理改變與sCJD相似，以皮層廣泛的海綿狀改變、膠質(zhì)細(xì)胞肥大增生、神經(jīng)元大量丟失為主，一般無(wú)淀粉樣斑塊沉積。Jarius等[26]通過(guò)比較32例E200K型gCJD患者與45例sCJD、12例其他類型gCJD患者PrPSC在大腦和小腦皮層沉積的免疫分布，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)129MM或129MV的E200K型gCJD患者在小腦分子層出現(xiàn)一種垂直于表面的條帶狀的粗顆粒PrP沉積，這個(gè)特征有別于sCJD及其他類型的gCJD。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)E200K型gCJD神經(jīng)系統(tǒng)PrP的免疫分布與129位密碼子的多態(tài)性有關(guān)，且與sCJD相似。Reiniger等[27]通過(guò)免疫組織化學(xué)、免疫熒光和電鏡等方法分析了35例gCJD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)皮層下白質(zhì)中經(jīng)常含有PrP的纖維沉積，且這種病理改變主要出現(xiàn)在PRNP氨基末端的突變類型中。此外，對(duì)于D178N 129V型gCJD，海綿狀改變的分布具有特征性，主要表現(xiàn)為尾狀核、海馬的嚴(yán)重腦萎縮及海綿狀改變[18]。

臨床表現(xiàn)方面，gCJD的臨床異質(zhì)性不止體現(xiàn)在不同突變類型之間，同種突變類型的不同個(gè)體之間也相當(dāng)明顯。例如日本最常見(jiàn)的突變類型V180I，與sCJD或其他突變類型的gCJD患者相比，具有一些獨(dú)特的臨床特征，如肌陣攣較少、小腦體征、視覺(jué)功能障礙和進(jìn)展緩慢[28]。但Hayashi等[29]發(fā)現(xiàn)了3例臨床表現(xiàn)與以往不同的180I-129M型gCJD患者，雖然均出現(xiàn)進(jìn)行性癡呆、帕金森樣癥狀，但病程中無(wú)小腦或枕葉皮質(zhì)視覺(jué)功能障礙的表現(xiàn)，對(duì)他們進(jìn)行連續(xù)的SPECT和MRI成像，結(jié)果顯示在疾病早期階段，腦血流的減少主要發(fā)生在額葉和顳葉皮層；隨著疾病的發(fā)展，大腦皮層腦血流減少變得更加普遍，而枕部、腦干和小腦區(qū)域的腦血流直到最后階段仍未見(jiàn)明顯減少，說(shuō)明臨床異質(zhì)性受顱內(nèi)病變部位的影響。同時(shí)也進(jìn)一步說(shuō)明PrP的理化性質(zhì)和密碼子129多態(tài)性對(duì)疾病表型的重要影響。據(jù)回顧性分析顯示，gCJD的臨床癥狀與sCJD相似，主要癥狀為快速進(jìn)展性癡呆、小腦癥狀、肌陣攣，約50%gCJD中出現(xiàn)椎體外系癥狀，而約25%gCJD病程中可出現(xiàn)精神癥狀，而且上述臨床癥狀在不同的突變類型中出現(xiàn)的頻率變化很大[5]。最常見(jiàn)的E200K型gCJD在疾病早期臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，表現(xiàn)為頭痛、焦慮、睡眠障礙、體重減輕等，隨著疾病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降、小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、椎體系及椎體外系體征、視力障礙等[30]。但是也可能有一些不尋常的臨床癥狀，如中風(fēng)樣表現(xiàn)、異型手綜合征、核上性凝視麻痹、失眠和脫髓鞘周圍神經(jīng)病變[8]。發(fā)生5~7個(gè)八肽重復(fù)序列插入突變的gCJD患者往往先出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的性格改變和異常行為，隨后出現(xiàn)癡呆和共濟(jì)失調(diào)[12]。

輔助檢查方面，gCJD患者腦脊液標(biāo)志物、腦電圖（electroencephalogram，EEG）、MRI掃描的診斷敏感性總體低于sCJD患者。近年來(lái)，SPECT和PET在朊蛋白病患者中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，SPECT可揭示顱內(nèi)腦血流減少的區(qū)域，PET可揭示顱內(nèi)代謝水平下降的區(qū)域，對(duì)朊蛋白病的定位診斷提供了較大幫助。隨著基因組學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們逐漸將此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于CJD研究之中，Lee等[23]對(duì)5例V180I型gCJD患者進(jìn)行了全基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)除了PRNP突變之外，還出現(xiàn)了不同基因變異，而且這些突變已被證明與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變相關(guān)，從而提出IPD的發(fā)生也許與其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病相關(guān)基因突變相關(guān)。

（二）GSS

GSS是一種以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的緩慢進(jìn)展的常染色體顯性遺傳疾?。∣MIM：137440）。迄今為止，已報(bào)道了近20種PRNP突變可導(dǎo)致GSS。

流行病學(xué)方面，世界上首個(gè)GSS家系由一位維也納神經(jīng)精神治療師于 1913年發(fā)現(xiàn)，隨后被 Gerstmann、Straussler、Scheinker先后于1928年、1936年報(bào)道[31]。P102L型突變是GSS中最常見(jiàn)的類型，在奧地利、德國(guó)、中國(guó)、日本、英國(guó)、意大利、阿根廷和美國(guó)的一些家族中均有報(bào)道[32]。P105L型突變僅在東亞地區(qū)出現(xiàn)，主要集中在日本，而A117V型突變則僅在白種人群中有報(bào)道[7,33]。GSS患者發(fā)病年齡一般在40~60歲，具有陽(yáng)性家族史的約占70%[34]。Webb等[35]通過(guò)大樣本研究發(fā)現(xiàn)129位密碼子的多態(tài)性與P102L型GSS患者的生存期、臨床表現(xiàn)無(wú)明顯相關(guān)性，但129MM型患者比129MV型發(fā)病年齡小。

神經(jīng)組織病理方面，GSS患者最具特征性的病理改變?yōu)镻rP免疫反應(yīng)陽(yáng)性的淀粉樣蛋白斑塊，主要位于小腦的分子與顆粒層之間和大腦皮層，也有可能位于基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦干。通過(guò)超微結(jié)構(gòu)分析，淀粉樣沉積物是由厚度6~10 nm的纖維組成的致密網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與抗體3F4（3F4可識(shí)別人體朊蛋白內(nèi)部的一段抗原表位）有很強(qiáng)的免疫反應(yīng)；此外還可觀察到星型膠質(zhì)細(xì)胞肥大增生、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、大量神經(jīng)元丟失。在某些突變類型的患者中，除了上述改變外，還出現(xiàn)海綿狀增生、彌漫性PrP免疫反應(yīng)、tau蛋白陽(yáng)性的神經(jīng)纖維纏結(jié)、路易體和長(zhǎng)纖維束變性。皮層海綿狀改變?cè)贕SSP102LM129中存在（而P102L-V129不出現(xiàn)），使該基因型在病理上類似于CJD[36]。P102L型GSS患者及突變基因攜帶者腦組織行Western blot，可檢測(cè)到分子量約7 000~10 000的不被蛋白酶所分解的PrPSC片段[34]。

臨床表現(xiàn)方面，GSS具有明顯的臨床異質(zhì)性，不同突變類型之間，甚至同一家系具有相同突變類型的患者之間也存在較大差異[32]。大多數(shù)GSS患者早期主要出現(xiàn)下肢及軀干的共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，下肢無(wú)力、感覺(jué)遲鈍及腱反射消失，構(gòu)音障礙。隨后出現(xiàn)認(rèn)知功能的障礙和椎體系或椎體外系癥狀，其中認(rèn)知功能障礙在疾病早期常不明顯，疾病晚期才迅速進(jìn)展[37]。P105L型GSS有別于P102L型GSS，主要臨床表現(xiàn)為痙攣性截癱和進(jìn)展性癡呆[33]。德國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GSS不同于其他朊蛋白病，患者并不發(fā)展至無(wú)動(dòng)性緘默狀態(tài)[38]。

輔助檢查方面，Yoshimura等[39]對(duì)5例日本P102L型GSS患者進(jìn)行了全面的影像學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)患者早期頭部MRI檢查均無(wú)異常改變；而通過(guò)FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)所有患者大腦皮層均有廣泛的低代謝現(xiàn)象，而且每個(gè)患者的低代謝區(qū)域均不同，這可能與患者臨床表現(xiàn)不同相關(guān)；通過(guò)SPECT檢查發(fā)現(xiàn)GSS患者早期即出現(xiàn)小腦前葉血流減少，且明顯低于小腦后葉，而小腦前葉是脊髓小腦束的投射區(qū)。

（三）FFI

FFI是一種罕見(jiàn)的IPD，主要臨床表現(xiàn)為睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂，呈常染色體顯性遺傳（OMIM：00072），致病的突變類型目前僅發(fā)現(xiàn)一種，即PRNP基因第178位密碼子發(fā)生錯(cuò)義突變（GAC-AAC），導(dǎo)致天冬氨酸被天冬酰胺所取代，同時(shí)伴突變PRNP基因的129位密碼子編碼甲硫氨酸（D178N，129M）。

1.流行病學(xué)方面：目前，全世界至少70個(gè)家族的198例FFI患者及18例突變基因攜帶者被發(fā)現(xiàn)，其中大多數(shù)來(lái)自歐洲，特別是意大利、西班牙和德國(guó)[40]。該病最早可追溯至1765年，一位意大利男性出現(xiàn)了FFI樣癥狀，而后Lugaresi及其同事對(duì)該病進(jìn)行了病因、病理生理、臨床表現(xiàn)的深入研究，于1986年首次描述了該病[41]。中國(guó)第1例FFI病例于2004年被報(bào)道[42]。自2006年中國(guó)CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)建立以來(lái)，截止至2017年，共有來(lái)自13個(gè)家庭的13例FFI患者被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FI是中國(guó)IPD中最常見(jiàn)的類型[43]。FFI平均發(fā)病年齡為50歲（20~72歲），生存期平均為18.4個(gè)月（6~33個(gè)月），無(wú)明顯性別差異[9]。德國(guó)FFI患者的平均發(fā)病年齡為56歲（23~73歲），生存期平均為11個(gè)月（6~24個(gè)月）[44]。而中國(guó)FFI患者，發(fā)病年齡平均為46.5歲（21~68歲）；生存期6~38個(gè)月，生存期較德國(guó)患者長(zhǎng)[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FI 129MM與FFI 129MV之間患者的起病年齡、生存期、臨床癥狀及組織病理改變存在差異[44,45]。與129MV相比，129MM患者的發(fā)病年齡較小，平均生存時(shí)間較短。

2.神經(jīng)組織病理方面：FFI特征性的組織病理改變?yōu)楦叨冗x擇性的丘腦退變，特別是在腹外側(cè)核和腹前核，表現(xiàn)為神經(jīng)元的大量丟失，延髓下橄欖核、紋狀體、大腦、小腦皮層也可有不同程度的受累；星型膠質(zhì)細(xì)胞增生在上述部位也較常見(jiàn)，但皮層海綿狀改變僅在少量尸檢患者中發(fā)現(xiàn)，一般較輕微。伴有海綿狀改變的患者生存期通常較短[3]。為了探究FFI病變開(kāi)始時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)改變，Cortelli等[46]對(duì)9例無(wú)癥狀的D178N 129M突變基因攜帶者及來(lái)自同一家族的不攜帶突變基因的對(duì)照組進(jìn)行了多年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)FFI患者的神經(jīng)退行性改變開(kāi)始于丘腦，而且丘腦病變比臨床癥狀早13~21個(gè)月。

3.臨床表現(xiàn)方面：FFI的臨床癥狀、體征與顱內(nèi)病變部位相對(duì)應(yīng)，但臨床癥狀多變，主要表現(xiàn)為明顯的睡眠-覺(jué)醒周期紊亂、自主神經(jīng)功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和認(rèn)知功能下降，幾乎所有患者均出現(xiàn)快速進(jìn)行性癡呆，常伴精神癥狀[47]?；颊咄ǔＲ运哒系K、自主神經(jīng)功能紊亂起病，睡眠障礙包括失眠、喉鳴音、睡眠呼吸障礙、睡眠相關(guān)的非自主運(yùn)動(dòng)，最常見(jiàn)的是失眠。自主神經(jīng)功能紊亂可表現(xiàn)為夜間發(fā)熱、高血壓、出汗和流淚增加、心動(dòng)過(guò)速/呼吸過(guò)速和陽(yáng)痿等，隨著疾病進(jìn)展而逐漸加重。其他臨床癥狀包括性格變化、抑郁、焦慮、激惹、無(wú)精打采等。在德國(guó)，約有22%的FFI患者出現(xiàn)聲嘶[48]。

4.輔助檢查方面：PSG對(duì)FFI的診斷具有輔助價(jià)值，主要表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間減少、睡眠有效率下降、睡眠碎片化、睡眠紡錘波和k復(fù)合波的缺失、快眼動(dòng)睡眠期及慢波睡眠期的嚴(yán)重縮短，以及睡眠期不自主的肢體活動(dòng)及異常行為、睡眠呼吸暫?，F(xiàn)象等[43]。而其他輔助檢查，如腦脊液14-3-3蛋白、EEG、核磁共振某些序列（DWI、FLAIR）等對(duì)于 sCJD的診斷具有輔助意義的檢查，F(xiàn)FI患者的結(jié)果常常為陰性。此外，少數(shù)患者行SPECT顯像，顯示皮層、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦血流灌注減少[49]。腦葡萄糖代謝顯像（18FDG-PET）提示丘腦和扣帶回的代謝下降，且早于臨床癥狀。最近，兩種創(chuàng)新的方法被用于模擬體外朊病毒錯(cuò)折疊過(guò)程，包括蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊循環(huán)擴(kuò)增（protein misfolding cyclic amplification，PMCA） 和實(shí)時(shí)地震誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化（real time quaking-induced conversion，RT-QuIC）。Redaelli等[50]利用RT-QuIC和PMCA分析顯示，在發(fā)病4和10個(gè)月后采集的FFI患者口腔黏膜樣本中均存在PrPSC，但盡管PMCA可以使PrPSC擴(kuò)增，但朊病毒菌株的原始生化特征并沒(méi)有被保留。

六、小結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著IPD發(fā)病機(jī)制、PRNP多態(tài)性、早期影像學(xué)改變研究的深入，人們對(duì)該病有了更深入的了解。隨著SPECT、18FDG-PET、PMCA、RT-QuIC 等新的輔助檢查手段的應(yīng)用，使該病的早期診斷及與其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的鑒別診斷成為可能?；驒z查對(duì)該病的診斷起著重要作用，醫(yī)生在臨床工作中遇到難以解釋的進(jìn)展快速的認(rèn)知障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、睡眠障礙時(shí)，應(yīng)積極推進(jìn)基因檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷；同時(shí)，對(duì)IPD家系中的其他無(wú)臨床表現(xiàn)的個(gè)體，應(yīng)積極鼓勵(lì)進(jìn)行遺傳咨詢，提高該病的診斷率。