楊紹春 蔡怡 劉彥麗 秦丹理 曹惠芬 文繼紅

摘要：人體感染HIV（human immunodeficiency virus）后，其主要免疫細(xì)胞T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等均不同程度受損，對(duì)此中醫(yī)藥干預(yù)研究取得一定效果。筆者對(duì)近幾年中醫(yī)藥干預(yù)HIV感染者主要免疫細(xì)胞相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：HIV感染者;免疫細(xì)胞;中醫(yī)藥;干預(yù)

中圖分類號(hào)：R51291? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? 文章編號(hào)：1007-2349（2018）06-0083-03

1 概述

獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired immunodefi-ciency syndrome，AIDS），又稱為艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的，以全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害為特征的傳染病。HIV感染者是指體內(nèi)存在HIV病毒，HIV感染者CD4計(jì)數(shù)一般在350以上，尚未出現(xiàn)AIDS臨床癥狀和體征者。

免疫細(xì)胞（immune cell）俗稱白細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞和各種吞噬細(xì)胞等，也特指能識(shí)別抗原、產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞等。淋巴細(xì)胞（lymphocyte），是體積最小的白細(xì)胞，由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分。淋巴細(xì)胞是一類具有免疫識(shí)別功能的細(xì)胞系，按其發(fā)生遷移、表面分子和功能的不同，可分為T淋巴細(xì)胞（又名T細(xì)胞）、B淋巴細(xì)胞（又名B細(xì)胞）和自然殺傷（NK）細(xì)胞。T細(xì)胞和B細(xì)胞都是抗原特異性淋巴細(xì)胞，都來(lái)自造血組織。T淋巴細(xì)胞隨血循環(huán)到胸腺，在胸腺激素等的作用下成熟，而B細(xì)胞在骨髓中分化成熟。

當(dāng)受抗原刺激后，T淋巴細(xì)胞即轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，再分化為致敏T淋巴細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫，其免疫功能主要是抗胞內(nèi)感染、瘤細(xì)胞與異體細(xì)胞等;而B淋巴細(xì)胞是先轉(zhuǎn)化為漿母細(xì)胞，再分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生并分泌免疫球蛋白（抗體），參與體液免疫，其功能是產(chǎn)生抗體，提呈抗原，以及分泌細(xì)胞內(nèi)因子參與免疫調(diào)節(jié);NK細(xì)胞不依賴抗原刺激而自發(fā)地發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，具有殺傷靶細(xì)胞的作用。

單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system）亦稱巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（macrophage system）體內(nèi)具有強(qiáng)烈吞噬及防御機(jī)能的細(xì)胞系統(tǒng)。包括分散在全身各器官組織中的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞。共同起源于造血干細(xì)胞，在骨髓中分化發(fā)育，經(jīng)幼單核細(xì)胞發(fā)育成為單核細(xì)胞，在血液內(nèi)停留12～102小時(shí)后，循血流進(jìn)入結(jié)締組織和其他器官，轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞。功能為吞噬清除體內(nèi)病菌異物及衰老傷亡細(xì)胞;活化TB淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。

HIV進(jìn)入人體后，主要感染T淋巴細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞等[1-3]，可通過(guò)多克隆抗體激活B淋巴細(xì)胞，使外周血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[4];CD4+T細(xì)胞的數(shù)量隨著病程進(jìn)展進(jìn)行性下降;T淋巴細(xì)胞功能受損，也和單核-巨噬細(xì)胞功能損害有關(guān)[5]。NK細(xì)胞的變化與HIV疾病進(jìn)展相關(guān)[6]。但某一類免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)變化與病情進(jìn)展又沒(méi)有必然聯(lián)系[7]。云南省中醫(yī)中藥研究院開展艾滋病的中醫(yī)藥治療多年，臨床治療中我們發(fā)現(xiàn)大部分患者治療前后比較CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)保持穩(wěn)定或有所上升，筆者觀察到對(duì)于不愿接受抗病毒治療，單純采用純中藥治療，CD4計(jì)數(shù)小于350時(shí)間超過(guò)2年以上而并未出現(xiàn)其它艾滋病期癥狀體征的病人亦不少，這群病人的免疫系統(tǒng)整體功能又如何？我們分析提出這樣的一種假說(shuō)，HIV感染者主要免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)低但各類主要免疫細(xì)胞比例處于常人一樣的平衡狀態(tài)也是CD4記數(shù)小于350但卻不發(fā)病的一個(gè)重要原因。這非常值得進(jìn)一步研究，HIV感染病程中患者免疫功能平衡機(jī)制也一直是尚未解決的問(wèn)題。[8]因此，筆者就中醫(yī)藥干預(yù)HIV感染者主要免疫細(xì)胞相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期得到相關(guān)研究思路。

2 中醫(yī)藥干預(yù)研究

成熟T淋巴細(xì)胞，是鑒定T細(xì)胞的重要標(biāo)志，判斷細(xì)胞免疫狀況[9-11]。肖明中等[12]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀期HIV感染者的中醫(yī)體質(zhì)主要以氣虛質(zhì)為主，不論在感染年限和臨床分期上，氣虛體質(zhì)均有存在，氣虛質(zhì)感染者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量也相對(duì)偏低。楊玉琪等[13]對(duì)中醫(yī)藥治療的HIV/AIDS患者4545例按照治療前CD4基線不同進(jìn)行分層研究，觀察患者治療初始（0個(gè)月）和治療后不同時(shí)間點(diǎn)（6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72個(gè)月）的T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)中醫(yī)藥治療后，CD4<350 cell/μL的患者其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的變化而平穩(wěn)升高或穩(wěn)定，CD4>350 cell/μL的患者其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的變化而穩(wěn)定或降低;CD4不同分層的患者其CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4/CD8細(xì)胞比值總體維持在一定水平。趙霞等[14]在自血療法治療HIV濕疹患者臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)自血穴位注射能提高CD4+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)。楊玉琪等[15]對(duì)2005-2015年采用中醫(yī)藥治療的HIV/AIDS患者5560例從治療初始和治療后不同時(shí)間點(diǎn)的T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行觀察分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療后HIV/AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的變化而穩(wěn)定或升高，CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的變化而穩(wěn)定或下降，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值隨時(shí)間的變化而升高，并得出中醫(yī)藥治療可影響CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，可階段性地穩(wěn)定或減緩CD4+T淋巴細(xì)胞下降速度。陳昕等[16]對(duì)艾滋病病毒HIV感染者/艾滋病病人使用冰火兩重灸并聯(lián)合高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，觀察外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)冰火兩重灸可明顯提升HAART初治及HAART2年后的HIV/AIDS病人的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是在HAART初治時(shí)聯(lián)合使用冰火兩重灸，對(duì)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的提升效果最優(yōu)。溫敏等[17]對(duì)126名HIV-1病毒載量被有效抑制（HIV-1 RNA<100拷貝/mL）的艾滋病患者隨機(jī)雙盲分組，分別給予HAART聯(lián)合康愛(ài)保生丸和HAART+安慰劑，考察12個(gè)月T細(xì)胞亞群數(shù)量的變化，并以入組時(shí)CD4+T細(xì)胞基線分層考察兩種治療方法對(duì)CD4+T細(xì)胞的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各時(shí)間點(diǎn)兩組的T細(xì)胞亞群的絕對(duì)計(jì)數(shù)的差異無(wú)顯著性意義，12月時(shí)HAART聯(lián)合康愛(ài)保生丸能顯著提高CD4+T細(xì)胞基線<200個(gè)/μL的艾滋病患者的CD4+T絕對(duì)數(shù)量。

B淋巴細(xì)胞主要判斷體液免疫狀況。趙令齋[18]用MTT比色法檢測(cè)清開靈對(duì)H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞（慢性感染HIV-1ⅢB的H9細(xì)胞）和MT-2細(xì)胞的毒性;采用熒光染料Calcein-AM標(biāo)記的H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞和系列稀釋的清開靈和藥物血清作用后，與MT-2細(xì)胞混合培養(yǎng)，2h后在熒光下計(jì)數(shù)融合細(xì)胞數(shù)目，分析清開靈及其藥物血清對(duì)早期細(xì)胞融合的影響;用MTT法檢測(cè)清開靈對(duì)HIV-1ⅢB感染細(xì)胞的保護(hù)作用;用HIVp24抗原試劑盒檢測(cè)HIV-1感染MT-2細(xì)胞的培養(yǎng)上清p24抗原的含量，分析清開靈對(duì)HIV-1復(fù)制的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)清開靈對(duì)H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞和MT-2細(xì)胞的CC50分別為1/5076和1/3697;抑制H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞和MT-2細(xì)胞早期融合的EC50=1/23529，SI=636;抑制HIV-1ⅢB細(xì)胞誘導(dǎo)MT-2細(xì)胞形成合胞體的EC50=1/19802，SI=536;H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞和MT-2細(xì)胞混合培養(yǎng)和HIV-1ⅢB感染MT-2細(xì)胞時(shí)，清開靈保護(hù)病毒感染細(xì)胞免于死亡的EC50分別為1/16667和1/14493，SI分別為451和392;抑制p24抗原產(chǎn)生的EC50=1/17544，SI=475;清開靈藥物血清也可抑制H9/HIV-1ⅢB細(xì)胞和MT-2細(xì)胞的早期融合，保護(hù)細(xì)胞免于死亡。因而得出清開靈及其藥物血清體外有一定的抗HIV-1活性，作用機(jī)制可能是多靶點(diǎn)的，不僅可抑制病毒進(jìn)入，還可抑制病毒的復(fù)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)隨著HIV疾病進(jìn)展，HIV感染者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上B、T淋巴細(xì)胞衰減因子表達(dá)升高，與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)[19]。

單核巨噬細(xì)胞因其表面也具有CD4受體，所以也易被HIV侵犯，但其感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CD4+T淋巴細(xì)胞。陳朝等[20]建立小鼠免疫缺損模型，觀察艾靈顆粒對(duì)免疫缺損小鼠單核細(xì)胞吞噬功能及CD3、CD4數(shù)目的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾靈顆?？娠@著提高免疫缺損小鼠單核細(xì)胞吞噬功能，升高免疫缺陷小鼠的CD3、CD4的數(shù)目。張曼等[21]對(duì)靜脈吸毒HIV-1感染者TH17/Treg失衡與疾病進(jìn)展及單核細(xì)胞活化水平的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HIV-1感染吸毒人群中TH17和Treg百分比和TH17/Treg比值均明顯失衡，且與病毒載量和單核細(xì)胞活化標(biāo)志sCD14均呈負(fù)相關(guān)，提示TH17/Treg失衡與HIV感染所致病毒復(fù)制和免疫活化密切相關(guān)。

NK細(xì)胞的變化與HIV疾病進(jìn)展相關(guān)[22]。HAART治療過(guò)程中HIV-1病毒可能通過(guò)某種方式繼續(xù)損害NK細(xì)胞[23]。李承乘等[24]對(duì)HIV肺部感染患者與老年肺部感染患者外周血淋巴細(xì)胞表型進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，與老年肺部感染患者相比，HIV肺部感染患者CD4+T、CD16+CD56+NK細(xì)胞數(shù)量均下降，CD8+T細(xì)胞數(shù)量上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的免疫功能損傷更為嚴(yán)重，其機(jī)體免疫能力下降程度大于老年肺部感染人群。目前中藥對(duì)NK細(xì)胞數(shù)量及活性影響的研究比較熱門，主要是清熱解毒、扶正固本、活血化瘀類中藥[25-27]，中藥復(fù)方對(duì)NK細(xì)胞活性的有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

針對(duì)HIV感染者主要免疫細(xì)胞中醫(yī)藥干預(yù)研究取得一定效果，但是如何評(píng)價(jià)免疫系統(tǒng)整體功能，如何判定疾病進(jìn)展依然是擺在我們面前的大問(wèn)題。[28]這關(guān)系到中醫(yī)藥治療對(duì)患者免疫功能的精確切入點(diǎn)。擬開展[29-30]正常人、中西醫(yī)結(jié)合治療組、純HAART治療組的病人的各類主要免疫細(xì)胞的比例狀態(tài)的觀察研究，可以探索HIV感染者免疫系統(tǒng)各類細(xì)胞比例動(dòng)態(tài)情況與疾病進(jìn)展、免疫系統(tǒng)整體功能的相關(guān)性，以期望發(fā)現(xiàn)并提出中醫(yī)藥特色的艾滋病療效評(píng)價(jià)免疫學(xué)指標(biāo)，為中醫(yī)藥治療艾滋病提供臨床應(yīng)用基礎(chǔ)研究的支撐，值得進(jìn)一步進(jìn)行研究。

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