楊柏帥， 袁 敏， 侯毅斌， 周 粟， 李清濤， 陳天佑

肝細(xì)胞癌（HCC）是常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年新發(fā)病例達(dá)100萬(wàn)例［1］，但僅約20%患者具備條件接受手術(shù)切除、肝移植和針對(duì)部分小肝癌的消融術(shù)［2］。部分患者由于腫瘤的大小及位置存在較高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［3］。對(duì)于不能手術(shù)的患者，RFA是一種相對(duì)理想的治療方案，既往研究也提示，小肝癌行RFA治療可以得到較好的局部控制率，能夠顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［4］，從而為患者爭(zhēng)取到等待肝移植時(shí)間［5］。研究顯示，一些特殊部位的肝癌并不適合行消融治療［6］。另外部分膈頂、肋骨后肝癌病灶，超聲無(wú)法探及，常規(guī)CT引導(dǎo)困難，單純消融存在一定風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在評(píng)估TACE聯(lián)合超聲、透視、DynaCT等多種影像技術(shù)融合引導(dǎo)精準(zhǔn)RFA治療特殊部位HCC的可行性、安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者入組標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診或符合我國(guó)衛(wèi)生部頒布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017版臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞肝癌患者；②腫瘤直徑≤5 cm；③特殊部位定義為：腫瘤位于膈頂、肋骨后、或毗鄰腔靜脈、心臟等，為超聲引導(dǎo)的盲區(qū)；肝臟腫瘤毗鄰肝內(nèi)較大血管或膽管，距離≤10 mm；腫瘤毗鄰心臟、肺、膽囊、右腎或胃腸道，距離≤10 mm［7］；腫瘤凸出肝臟表面，或距肝包膜≤5 mm；④Child-Pugh A、B級(jí)；⑤根據(jù)BCLC分期為A、B期（按2017版中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》為Ⅰ、Ⅱ期）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并門靜脈癌栓；②肝外轉(zhuǎn)移；③合并TACE禁忌證（如總膽紅素＞3 μmol/L、AST/ALT＞5倍正常上限、白蛋白＜28 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L、凝血酶原時(shí)間較正常值延長(zhǎng)6 s以上、肌酐＞115 μmol/L、HCC范圍超過(guò)肝臟體積的70%、高流量肝內(nèi)動(dòng)靜脈分流）；本研究排除多病灶患者。

1.1.3 一般資料 回顧性分析2013年4月至2017年5月在我中心行TACE聯(lián)合RFA治療98例肝癌病例，其中常規(guī)部位病灶69枚、特殊部位病灶29枚（膈頂6枚；血管旁5枚，膽管旁1枚；肋骨后2枚；包膜下10枚；膽囊旁2枚；胃腸道旁3枚）（表1）。對(duì)所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者及家屬詳細(xì)解釋TACE聯(lián)合RFA治療的獲益及可能出現(xiàn)的不良事件，并需其明確放棄或拒絕外科手術(shù)，簽署知情同意書(shū)。

表1 患者一般資料

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查及評(píng)估 術(shù)前詳細(xì)了解所有患者的臨床資料。術(shù)前行實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、出凝血功能、AFP及影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT或MRI）。確定患者符合TACE聯(lián)合RFA適應(yīng)證。

1.2.2 消融參數(shù) 影像引導(dǎo)設(shè)備：超聲儀（百勝，Esaote MyLabClassC）、DSA（西門子數(shù)字減影成像系統(tǒng)）配套DynaCT；RFA系統(tǒng)：邁德醫(yī)療S-1500射頻消融儀及配套消融電極針（規(guī)格21-A63271）。

1.2.3 TACE 局麻后，穿刺股動(dòng)脈，為盡可能明確所有腫瘤供血?jiǎng)用}，使用4～5 F RH導(dǎo)管（Cordis）分別行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、雙側(cè)膈動(dòng)脈造影。明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，使用2.7 F微導(dǎo)管（ASAHI）超選擇靶血管。 將（THP 10～20 mg）與（5～10 mL）超液化碘油混合成乳劑，根據(jù)腫瘤供血情況決定化療藥物及碘油用量。X線透視下，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢注入化療藥及碘油乳劑，直至靶血管血流瘀滯，再用合適直徑的栓塞微球（Embosphere）或明膠海綿顆粒補(bǔ)充栓塞。TACE后即刻行RFA治療。

1.2.4 常規(guī)位置病灶RFA治療 根據(jù)病灶位置選擇體表穿刺點(diǎn)，根據(jù)病灶大小選擇消融針大小，局麻后，超聲引導(dǎo)下，RFA針穿刺入腫瘤中心，開(kāi)針，超聲確定針尖覆蓋完整病灶，選擇功率控制模式，常規(guī)設(shè)定功率50～80 W，切斷溫度設(shè)定120℃，最長(zhǎng)消融時(shí)間設(shè)定為20 min。

1.2.5 特殊位置病灶RFA治療

1.2.5.1 膈頂病灶：常規(guī)超聲引導(dǎo)，會(huì)受肺部氣體干擾，常規(guī)CT引導(dǎo)需經(jīng)過(guò)肺，可能引起嚴(yán)重氣胸，故先行TACE標(biāo)記，透視下斜進(jìn)針，DynaCT確定布針，精準(zhǔn)消融。（圖1①～④）

1.2.5.2 大血管旁病灶：常規(guī)消融可能損傷血管或因“熱沉”效應(yīng)導(dǎo)致消融不完全，故先行TACE，阻斷動(dòng)脈血流，減少熱沉效應(yīng)，超聲引導(dǎo)下實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)進(jìn)針，避開(kāi)血管，DynaCT確定布針，防止損傷鄰近血管，精準(zhǔn)消融，消融后復(fù)造影，可見(jiàn)腫瘤血管染色消失。（圖2①～⑤）

1.2.5.3 包膜下病灶：常規(guī)消融存在出血風(fēng)險(xiǎn)，先行TACE栓塞，標(biāo)記病灶并阻斷動(dòng)脈血供預(yù)防出血，超聲結(jié)合透視下進(jìn)針，DynaCT確認(rèn)針尖有無(wú)突破包膜外，精準(zhǔn)消融。（圖3①～④）

1.2.5.4 肋骨后近包膜病灶：常規(guī)超聲無(wú)法探及，單純CT引導(dǎo)，由于進(jìn)針路徑短，患者呼吸運(yùn)動(dòng)，造成多次反復(fù)進(jìn)針，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。故先行TACE標(biāo)記病灶，同時(shí)栓塞血管減少出血風(fēng)險(xiǎn)，透視下進(jìn)針，精準(zhǔn)把握進(jìn)針位置深度，DynaCT確定布針，精準(zhǔn)消融。（圖4①～④）

為了預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，在消融膽囊窩旁病灶時(shí)，我們采用術(shù)中超聲引導(dǎo)下注水隔離，防止膽囊損傷、破裂。在消融胃腸道旁病灶后，如有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)，選擇術(shù)后禁食48 h，合并制酸、抗感染、生長(zhǎng)抑素治療。

圖1 近膈頂病灶消融

圖2 大血管附近病灶消融

圖3 肝包膜下病灶消融

圖4 肋骨后病灶消融

特殊治療組聯(lián)合引導(dǎo)方式匯總，見(jiàn)表2。

表2 特殊病灶治療組引導(dǎo)方式匯總

1.2.6 術(shù)后處理及隨訪 術(shù)后24 h檢測(cè)生命體征，同時(shí)進(jìn)行保肝、水化、預(yù)防感染、營(yíng)養(yǎng)支持及止痛治療。術(shù)后3 d進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查及平掃CT，對(duì)消融程度及并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查及增強(qiáng)CT或MRI，根據(jù)歐洲肝病治療研究組織（EASL）的標(biāo)準(zhǔn)，消融灶沒(méi)有強(qiáng)化，則為腫瘤完全壞死；消融灶還可見(jiàn)強(qiáng)化，則為局部壞死。局部壞死的病灶需要下次重復(fù)消融或采取進(jìn)一步治療措施。

1.2.7 安全性及有效性評(píng)價(jià) 分別對(duì)兩組患者的生存率、中位生存期（mOS）、中位腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率（mPFS）及相關(guān)治療事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。生存期定義為：自患者接受治療至患者死亡或至隨訪期結(jié)束的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)于分類變量采用獨(dú)立樣本或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。并對(duì)患者術(shù)后PFS及OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，制作Kaplan-Meier曲線，行Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估

術(shù)后隨訪1～36個(gè)月，平均16個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月，常規(guī)病灶消融組及特殊病灶消融組的腫瘤完全壞死率分別為 60 枚（87%）及 27 枚（93%），（P＝0.499）。 術(shù)后1年，常規(guī)病灶消融組及特殊病灶消融組的腫瘤PFS分別為76%和72.9%，生存率為89.3%和90.9%。常規(guī)病灶消融組及特殊病灶消融組的mPFS分別為18.6 個(gè)月及 20.1 個(gè)月，（P＝0.832）（圖 5）。常規(guī)病灶消融組及特殊病灶消融組的mOS分別為25.4個(gè)月及 24.9 個(gè)月，（P＝0.896）（圖 6）。

圖5 常規(guī)病灶消融組和特殊病灶消融組的中位PFS分別為18.6個(gè)月和20.1個(gè)月，（P=0.832）

圖6 常規(guī)病灶消融組和特殊病灶消融組的中位OS分別為25.4個(gè)月和24.9個(gè)月，（P=0.896）

2.2 安全性評(píng)估

所有患者均成功接受TACE聯(lián)合RFA治療，手術(shù)成功率100%。出現(xiàn)并發(fā)癥4例，其中：肝包膜下出血1例（為特殊部位治療組），胸腔積液2例（常規(guī)部位及特殊部位治療組各1例），包膜下出血患者，術(shù)后常規(guī)肝動(dòng)脈造影可見(jiàn)少量對(duì)比劑外溢，未經(jīng)特殊處理，10 min后再次造影，未見(jiàn)明顯對(duì)比劑外溢，患者生命體征平穩(wěn)，提示出血血管自行閉塞；胸腔積液患者，術(shù)后予常規(guī)對(duì)癥治療，未行胸腔穿刺引流，均于術(shù)后1周內(nèi)自行緩解。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生。術(shù)后消融及栓塞綜合征（發(fā)熱、腹痛、嘔吐）發(fā)生率，常規(guī)病灶消融組為24例（34.8%），特殊病灶消融組為11例（37.9%），兩組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.819）。特殊部位治療組術(shù)后短期肝功能輕度損害，1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。（表3）

表3 特殊病灶治療組術(shù)前及術(shù)后肝功能情況

3 討論

目前，對(duì)于病灶≤5 cm，肝功能ChildA-B級(jí)，BCLC A-B期的肝癌患者，外科手術(shù)依舊是治療的首選。但是，對(duì)于初診的肝癌患者，只有約20%適合外科手術(shù)［8］。近年來(lái)，隨著介入診療設(shè)備技術(shù)快速發(fā)展，多種影像引導(dǎo)技術(shù)將TACE與RFA完美結(jié)合，成功彌補(bǔ)外科手術(shù)的缺陷，成為越來(lái)越熱門的研究課題。

早期研究顯示，鄰近大血管的腫瘤并不適合行單純RFA治療，不但可能造成血管損傷，尤其是門脈、膽管損傷后果特別嚴(yán)重，而且由于 “heat sink”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤消融效果不佳［9］。但是，鄰近大血管同樣是手術(shù)治療的難點(diǎn)，切除范圍擴(kuò)大容易損傷血管，導(dǎo)致不可逆的肝功能衰竭，切除范圍小，術(shù)后極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此，這部分患者臨床迫切需要一種更好的治療方式。于是，有學(xué)者提出，先行TACE再行RFA治療，可以降低鄰近大血管旁的肝癌病灶消融過(guò)程中的熱沉效應(yīng)，提高腫瘤壞死率［10-11］。因此，對(duì)于這部分患者，我們?cè)谙谥委熐跋刃蠺ACE治療。然而，一些鄰近重要臟器的肝臟腫瘤，（如靠近心臟、肺、膽囊、胃腸道的肝癌病灶），在某些情況下不能行RFA治療。這時(shí)，良好的引導(dǎo)技術(shù)和優(yōu)異的治療策略可以將過(guò)去消融治療的禁忌轉(zhuǎn)為可能。Chen等［12］報(bào)道了249例，超聲引導(dǎo)下RFA治療特殊部位肝癌，其中110例鄰近膈頂、49例鄰近膽囊、36例肝包膜下，54例鄰近胃腸道、分別采用不同進(jìn)針策略進(jìn)行消融，他們的研究結(jié)果顯示，腫瘤完全壞死率達(dá)到91.6%。除此之外，部分腫瘤病灶，在常規(guī)超聲、CT平掃上呈陰性，故單純影像引導(dǎo)困難，可以先行TACE進(jìn)行標(biāo)記后再在超聲、CT或透視引導(dǎo)下行RFA，同樣可以達(dá)到很好的療效。對(duì)于部分特殊部位病灶，如膈頂或肋骨后病灶，超聲、及CT平掃引導(dǎo)困難，甚至可能損傷肺部引起氣胸，或因反復(fù)穿刺引起腫瘤破裂出血，這部分病灶，透視下進(jìn)針也是不錯(cuò)的選擇。Kim等［13］對(duì)比了47例外科手術(shù)切除病例與37例TACE聯(lián)合RFA病例，提示對(duì)于單發(fā)2～5 cm肝臟腫瘤，TACE聯(lián)合RFA與手術(shù)切除療效相當(dāng)。因此，綜合上述的研究，并參考既往文獻(xiàn)提出的組合方案概念［14］，本中心提出應(yīng)用TACE聯(lián)合超聲、透視、DynaCT等多種影像技術(shù)，融合引導(dǎo)精準(zhǔn)消融特殊部位肝癌。

消融治療前TACE，不但可以標(biāo)記腫瘤，阻斷血供，預(yù)防出血，還能殺傷腫瘤，延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間，預(yù)防復(fù)發(fā)［15］，再根據(jù)患者實(shí)際情況選擇引導(dǎo)方式，最后當(dāng)針尖到位并開(kāi)針后，均建議行DynaCT確定布針情況，排除可能的風(fēng)險(xiǎn)，避免由于超聲經(jīng)驗(yàn)缺乏導(dǎo)致的誤消融，真正達(dá)到精準(zhǔn)消融。同時(shí)，DynaCT作為消融的引導(dǎo)方式，與常規(guī)CT相比，可以在TACE后伺機(jī)立即實(shí)施，患者避免搬動(dòng)、等待、多次麻醉等情況，真正做到同步完成。

通過(guò)TACE聯(lián)合多影像引導(dǎo)技術(shù)，我們29例患者均成功實(shí)施了特殊部位肝癌的精準(zhǔn)消融。安全性方面，特殊部位病灶組術(shù)后3 d肝功能輕度損害，術(shù)后1個(gè)月均能達(dá)到正常范圍。同時(shí)特殊部位病灶組，包膜下出血、胸腔積液等并發(fā)癥發(fā)生率較低，且并發(fā)癥較輕，沒(méi)有治療相關(guān)死亡。療效方面，術(shù)后1個(gè)月隨訪，腫瘤完全壞死27例（93%），與Teratani等［16］報(bào)道的療效相仿，優(yōu)于郭永建等［17］報(bào)道結(jié)果。隨訪可以發(fā)現(xiàn)，常規(guī)與特殊部位病灶組，腫瘤mPFS沒(méi)有明顯差異，術(shù)后1年，腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率接近80%，與常規(guī)外科手術(shù)基本相當(dāng)。同時(shí)，在長(zhǎng)期實(shí)踐過(guò)程中，我們同意 Kelogrigoris 等［18］的觀點(diǎn)，射頻消融治療，尤其是超聲或透視引導(dǎo)下的消融治療，其療效與治療實(shí)施者經(jīng)驗(yàn)、熟練程度密切相關(guān)。因此，熟練掌握TACE、RFA及多種影像引導(dǎo)方式，可以顯著降低并發(fā)癥發(fā)生，減少患者住院時(shí)間及費(fèi)用，對(duì)患者肝功能損害更小，使預(yù)后更好，也能為更多無(wú)法或拒絕手術(shù)的肝癌患者帶來(lái)希望。TACE聯(lián)合多影像引導(dǎo)技術(shù)精準(zhǔn)射頻消融特殊部位肝細(xì)胞肝癌，可行、安全、有效。