趙亞亞， 肖 萍， 趙正斌

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院傳染病研究室； 3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)，現(xiàn)已更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)，是一種以膽汁淤積為特點(diǎn)的慢性自身免疫性肝病，如未及時(shí)治療可進(jìn)展至膽汁性肝硬化。好發(fā)于40～60歲的女性。通常根據(jù)膽汁淤積的表現(xiàn)及血清學(xué)抗線粒體抗體M2亞型陽性作出診斷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，平均每10萬人中就有4～14人患病[1]。胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是最常見的消化道間葉源性腫瘤，因缺乏特異性臨床癥狀而使其診斷困難，通常在其他疾病的診療過程中發(fā)現(xiàn)[7]。手術(shù)切除是首選的治療方式。目前國內(nèi)尚缺乏PBC合并GIST的相關(guān)病例報(bào)道。現(xiàn)將本院收治的1例PBC合并GIST病例報(bào)道如下。

病例患者，女，63歲，因“間斷腹脹、肝區(qū)不適感10年，加重伴乏力1年”于2017年2月9日入住蘭州大學(xué)第一醫(yī)院?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、肝區(qū)不適感，表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛，呈間斷性，5年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，具體診斷及治療經(jīng)過不詳(未見具體病歷)，出院后間斷口服利尿劑，數(shù)月后自行停藥。1年前，上述癥狀加重伴明顯乏力，伴腹痛，呈間斷性鈍痛，劍突下為主，伴尿量減少，具體尿量不詳。半年前出現(xiàn)黑便，呈柏油樣便，持續(xù)3～4 d后大便逐漸轉(zhuǎn)黃。1個(gè)月前就診于蘭州某醫(yī)院，門診查肝功能：ALT 47 U/L，AST 46 U/L，ALB 33.5 g/L，TBIL 31.6 μmol/L，DBIL 11.2 μmol/L，ALP 171 U/L，TBA 38.9 μmol/L，乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體及甲胎蛋白未見異常。腹部彩超：肝硬化聲像圖，脾大(輕-中度)，腹腔積液(大量)。電子胃鏡：食管胃底靜脈曲張(重度)?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治，來我院就診。既往“高血壓”病史20余年，血壓最高達(dá)180 mmHg/120 mmHg，目前口服“尼群地平 10 mg,1次/d”降壓治療，血壓控制在140～150 mmHg/90～100 mmHg；16年前因“膽囊結(jié)石”行“膽囊切除術(shù)”；15年前行“甲狀腺”手術(shù)，具體疾病及術(shù)式不詳。其余無特殊。

查體：全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，有肝掌，心肺查體未見陽性體征。腹略膨隆，無腹壁靜脈曲張，無胃腸型及蠕動波，劍突下壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝肋下未觸及，脾肋下約2 cm，肝區(qū)叩擊痛陽性，脾區(qū)及雙腎區(qū)無叩痛，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，雙下肢輕度指凹性水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 4.79×109L-1，RBC 4.10×1012L-1，HGB 130 g/L，PLT 85×109L-1。肝功：ALT 58 U/L，AST 58 U/L，ALB 33.5 g/L，TBIL 22.2 μmol/L，DBIL 7.8 μmol/L，ALP 156.0 U/L，GGT 30.8 U/L，CHE 5.08 KU/L，TBA 55.0 μmol/L。血脂：TC 3.23 mmol/L，TG 0.39 mmol/L。凝血功能：PT 12.2 s，PTA 85%，F(xiàn)DP 7.20 μg/ml，F(xiàn)IB 1.99 g/L。自身抗體：抗核抗體(1∶100)陽性，抗線粒體抗體(1∶100)陽性，抗SS-A抗體(1∶100)陽性，抗SS-B抗體(1∶100)陽性，著絲點(diǎn)B蛋白抗體(1∶100)陽性，線粒體2型抗體(1∶100)陽性。肝臟纖維化指標(biāo)：HA>800 ng/ml，hpcⅢ 157.0 μg/L，IV.c 100.00 ng/ml，SCG 3 590.0 μg/dl。甲功全項(xiàng)：aTPO 159.58 IU/ml，aTG>1 000.00 IU/ml，TSH 12.0985 μIU/ml。糞常規(guī)：潛血試驗(yàn)弱陽性?？?HBs 22.91 mIU/ml，丙肝抗體陰性；甲胎蛋白：1.4 IU/ml。婦科彩超：子宮后穹窿可見5 mm的液性暗區(qū)，盆腔積液。腹水彩超：下腹部可探及深度約11 mm的液性暗區(qū)，腹水(少量)。下腔靜脈、門靜脈及腸系膜上下靜脈彩超未見異常(門靜脈主干內(nèi)徑約9.2 mm)。FibroScan：E(kPa)25.4%。上腹部增強(qiáng)CT(2017年2月9日)：(1)腹腔小腸區(qū)富血供腫物，考慮小腸來源腫瘤；膈上、腸系膜及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大；(2)肝左葉及尾狀葉增大，食管胃底靜脈曲張，脾大，腹水。全腹增強(qiáng)CT(2017年2月15日)(見圖1)：(1)空腸上段富血供腫物，考慮空腸來源腫瘤(空腸上段可見大小約2.7 cm×2.0 cm明顯強(qiáng)化腫物，其內(nèi)血供豐富并見腸系膜動脈分支供血，動脈期明顯不均勻強(qiáng)化，門脈期及平衡期強(qiáng)化均勻)，膈上、腸系膜及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)顯示；(2)肝左葉及尾狀葉增大，食管胃底靜脈曲張，脾大，腹水；(3)肝臟多發(fā)囊腫。

診治過程：入院后行上腹部增強(qiáng)CT評估肝脾影像學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)小腸來源腫瘤，擬行推進(jìn)式小腸鏡檢查明確小腸腫瘤位置，因考慮到患者胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張重度，小腸鏡推進(jìn)過程中可能導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血，經(jīng)聯(lián)系本院影像科后行小腸CT(全腹增強(qiáng)CT)檢查明確診斷為空腸上段腫瘤，遂于2017年2月16日轉(zhuǎn)本院普外科手術(shù)治療，術(shù)前評估心肺功能未見明顯異常，肝功能Child-Pugh分級A級(6分)，于2017年2月20日在全麻下行“剖腹探查、空腸腫物切除、腸-腸端側(cè)吻合、脾切除、賁門血管離斷、肝活檢、腹腔引流術(shù)”。術(shù)中冰凍切片(小腸)：梭形細(xì)胞腫瘤(見圖2)。手術(shù)標(biāo)本病理：(1)小腸：免疫組化結(jié)果：瘤細(xì)胞CD34(血管++)，SMA(+)，Desmin(0)，S-100(0)，CD117(+++)，DOG1(+++)，Ki67(5%)，支持胃腸間質(zhì)瘤(GIST 低危級)，兩側(cè)切緣未見異型成分(見圖3)；(2)檢出淋巴結(jié)1枚：呈反應(yīng)性增生；(3)脾臟：形態(tài)學(xué)支持淤血性脾腫大；(4)肝：送檢組織中肝小葉結(jié)構(gòu)消失，肝細(xì)胞梁索狀排列，個(gè)別肝細(xì)胞體積增大，并見點(diǎn)狀壞死，匯管區(qū)增寬，小膽管增生伴多量慢性炎細(xì)胞浸潤，形態(tài)學(xué)支持慢性膽管炎伴匯管區(qū)纖維組織增生及慢性炎性細(xì)胞浸潤和早期肝硬化形成。術(shù)后復(fù)查全腹平掃CT(2017年3月3日)(見圖4)：(1)空腸腫物切除術(shù)后，吻合部略厚，考慮水腫；(2)肝硬化，腹水，食管胃底靜脈曲張，脾臟切除術(shù)后；(3)盆腔少量積液；(4)門靜脈內(nèi)偏心性低密度影。出院后10月門診隨訪全腹增強(qiáng)CT(見圖5)：(1)空腸腫物切除術(shù)后，吻合部壁未見明顯增厚及異常強(qiáng)化；(2)肝硬化，食管胃底靜脈曲張，脾臟切除術(shù)后改變，門靜脈左支局部纖細(xì)、造影劑淺淡；(3)腹主動脈及腸系膜上動脈起始周圍稍高密度影包繞，脂膜炎可能。現(xiàn)患者長期口服熊去氧膽酸膠囊 250 mg，3次/d治療，仍在隨訪中。

圖1空腸腫瘤(增強(qiáng))；圖2空腸冰凍切片(HE100×)；圖3空腸腫瘤病理活檢(HE100×)；圖4術(shù)后首次復(fù)查(增強(qiáng))；圖5術(shù)后10個(gè)月復(fù)查(增強(qiáng))

Fig1Jejunalneoplasms(contrastenhancement);Fig2Frozensectionofjejunum(HE100×);Fig3Pathologicalbiopsyofjejunaltumour(HE100×);Fig4Firstpostoperativereview(contrastenhancement);Fig5Reviewaftertenmonths(contrastenhancement)

討論P(yáng)BC是由多因素相互作用引起的一種以CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的肝內(nèi)小膽管破壞性、非化膿性炎癥為主的自身免疫性疾病。PBC的發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，包括遺傳易感性、免疫耐受的打破等。近年來，有證據(jù)表明，免疫應(yīng)答的不恰當(dāng)激活被認(rèn)為是最主要的發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)，細(xì)胞凋亡也是導(dǎo)致膽管缺失的主要機(jī)制，病毒、細(xì)菌、外源性物質(zhì)、人類免疫調(diào)節(jié)缺陷均是啟動免疫病理級聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)條件。細(xì)菌或病毒感染均可誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞凋亡，或通過分子模擬現(xiàn)象引起對膽管上皮細(xì)胞的免疫攻擊。小膽管破壞導(dǎo)致膽汁排泄障礙、肝內(nèi)毒素蓄積進(jìn)一步引起肝損傷、肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭[2]。PBC常合并其他不同類型的肝外疾病，如干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病等，據(jù)統(tǒng)計(jì)，女性PBC患者肝外自身免疫性合并癥的發(fā)病率明顯高于男性患者。特異性的X鏈鎖基因的單倍型不足導(dǎo)致了女性對PBC的易感性，X相關(guān)的合成基因免疫缺陷可導(dǎo)致肉芽腫形成及血清IgM的增加，這兩者均是PBC的疾病特點(diǎn)[3]。

該患者胃鏡檢查提示食管—胃底靜脈重度曲張，肝功能Child-Pugh分級A級，術(shù)后肝臟病理活檢提示早期肝硬化形成，不同于病毒感染后肝硬化，病毒源性肝硬化往往在肝硬化中晚期出現(xiàn)嚴(yán)重的門脈高壓[4]。研究[5]表明，PBC早期即病理提示未進(jìn)展至肝硬化期即可發(fā)生嚴(yán)重的門靜脈高壓，該特點(diǎn)屬于PBC的疾病特異性，因此，一經(jīng)診斷為PBC，即應(yīng)開始早期隨訪胃鏡并及時(shí)干預(yù)以免門靜脈高壓持續(xù)進(jìn)展至致命性的消化道出血。

GIST是一種具有不同程度的惡性分化潛能的間葉源性腫瘤，可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，以胃間質(zhì)瘤最常見，空腸間質(zhì)瘤是GIST較罕見的一個(gè)類型[6]。GIST在腫瘤體積較小時(shí)因缺乏典型臨床癥狀而難以早期診斷，往往在其他疾病的診療中發(fā)現(xiàn)胃腸道占位性病變，比如CT或內(nèi)鏡檢查，甚至一些高危級別腫瘤一經(jīng)診斷即發(fā)生多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝臟和腹腔是最常見的轉(zhuǎn)移部位。主要通過免疫組化確診，免疫組化常表達(dá)CD117，顯示Cajal細(xì)胞分化，多數(shù)病例有C-kit或血小板源生長因子受體A(PDGFRA)活化突變，手術(shù)切除是首選的治療方式[7]。腫瘤原發(fā)部位是預(yù)測原發(fā)GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，小腸GIST術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率最高。

PBC患者發(fā)生整體惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率，PBC Ⅳ期通常增加了發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，但肝外腫瘤的發(fā)生與肝臟組織病理學(xué)分期無明顯的相關(guān)性。有研究表明，男性PBC患者發(fā)生胃癌、胰腺癌的發(fā)生率增加[8]，PBC與某些特定部位的腫瘤，如結(jié)直腸癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌的發(fā)生無明顯相關(guān)性。PBC與小腸腫瘤的發(fā)生有無明確關(guān)聯(lián)尚待進(jìn)一步證實(shí)。

在該病例的診療中，因患者已進(jìn)展至PBC肝硬化期，合并嚴(yán)重門脈高壓癥，但肝功能Child-Pugh A級，肝臟體積代償性輕度增大，為早期肝硬化的改變，因此，手術(shù)過程中同時(shí)行賁門血管離斷術(shù)及脾切除術(shù)有效緩解門靜脈高壓及預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血。胃腸道腫瘤合并門靜脈高壓往往增加了外科手術(shù)難度，因此，患者術(shù)前評估肝功能及門靜脈高壓程度對手術(shù)耐受程度及是否同時(shí)行門靜脈高壓癥手術(shù)治療很重要[9]。PBC Ⅳ期患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率明顯增加，同時(shí)GIST是具有惡性分化潛能的間葉源性腫瘤，小腸間質(zhì)瘤容易復(fù)發(fā)及術(shù)后轉(zhuǎn)移，國內(nèi)有同時(shí)發(fā)生空腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移合并原發(fā)性肝癌的報(bào)道[10]，因目前尚缺乏PBC并空腸間質(zhì)瘤的報(bào)道，故兩者同時(shí)存在發(fā)生腫瘤的概率是否較單一疾病的概率增加有待進(jìn)一步研究。基于以上，該患者需長期隨訪全腹CT以期有效評估病情進(jìn)展及腫瘤的發(fā)生并及時(shí)干預(yù)治療。