竺陳 荀沖 張曉軍

[摘要] 目的 探究1型糖尿?。═1D）對幼兒腦實(shí)質(zhì)改變和認(rèn)知功能的影響。 方法 納入2017年1～12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科就診的T1D患兒40例為T1D組，另隨機(jī)選擇來我院體檢健康兒童40名為非T1D組。兩組在行腦MRI檢測前后，均接受糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。由專業(yè)人員對納入研究的所有兒童進(jìn)行IQ測試以及大腦神經(jīng)發(fā)育相關(guān)評(píng)分。對所有兒童進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振（rsfMRI）掃描，采用SPM8軟件對rsfMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，基于GIFT軟件進(jìn)行種子連接ICA分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。 結(jié)果 兩組IQ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；大腦執(zhí)行、學(xué)習(xí)記憶和處理能力評(píng)估中，評(píng)分較非T1D組患兒低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），考慮樣本量不足和/或觀察評(píng)估年齡較小的因素。T1D組的個(gè)體中腦連接增加，體現(xiàn)在左側(cè)額葉、左側(cè)楔前葉，右側(cè)小腦和左側(cè)顳上回前部連接增加。這些異常連接與血高HbA1c水平、大腦認(rèn)知功能之間不存在相關(guān)性（P > 0.05）。 結(jié)論 兒童T1D患者腦區(qū)之間連接增加，但與高HbA1c水平、大腦認(rèn)知功能之間無明顯相關(guān)性，可能與所納入的研究樣本量少、觀察時(shí)間短等因素有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 靜息態(tài)功能磁共振；1型糖尿??；兒童；相關(guān)性分析；認(rèn)知障礙

[中圖分類號(hào)] R445 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（a）-0123-04

[Abstract] Objective To study the effect of type 1 diabetes （T1D） on the brain parenchyma changes and cognitive function in children. Methods Forty children with T1D admitted in the Department of Childhood Endocrinology and Metabolism， the Affiliated Children′s Hospital of Nanjing Medical University （“our hospital” for short） from January to December 2017 were included as the T1D group. Another 40 children examined in our hospital for physical examination were involved in non T1D group. Both groups were detected blood HbA1c before and after MRI. All children enrolled in the study were underwent IQ tests and evaluated brain developmental-related scores by professionals. Resting state functional magnetic resonance （rsfMRI） scans were performed on both groups. The rsfMRI data were preprocessed by SPM8 software， and the seed connection ICA analysis was performed by GIFT software. Pearson correlation test was used to analyze the correlation. Results There was no significant difference in IQ levels between the two groups （P > 0.05）. For the brain performance， learning， memory and treatment ability， the scores of children with T1D were lower than those in non T1D group， but there was no significant difference （P > 0.05）， considering lack of samples and/or young age. The brain connections in the T1D group increased， including the left frontal lobe， the left anterior wedge anterior， the right cerebellum and the left anterior superior gyrus. There was no correlation between these abnormal connections and HbA1c level， brain cognitive function （P > 0.05）. Conclusion The connections of brain regions in children with T1D increase， but there is no significant correlation between HbA1c level， cognitive function and these abnormal connections. It may be related to the factors such as small sample size and short observing time.

[Key words] Resting state functional magnetic resonance； Type 1 diabetes； Children； Correlation analysis； Cognitive impairment

1型糖尿?。═1D）又稱胰島素依賴型糖尿病，以兒童和青少年為高發(fā)病對象。T1D起病急驟，如不能控制會(huì)導(dǎo)致患者短時(shí)間內(nèi)血糖波動(dòng)巨大，易發(fā)生酮癥酸中毒并發(fā)癥等，嚴(yán)重危及生命[1-2]。該疾病發(fā)病特征對幼兒患者來說，由于該人群飲食和運(yùn)動(dòng)模式不易自制，更容易發(fā)生血糖劇烈波動(dòng)[3]。由于人類大腦主要依靠葡萄糖代謝，所以長期的短時(shí)間內(nèi)血糖異常波動(dòng)將對大腦的正常代謝產(chǎn)生干擾，并且幼兒的大腦處于生長發(fā)育階段，大腦功能尚未完全發(fā)育成熟，故而T1D是影響患兒的腦部發(fā)育而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)及功能改變的因素之一[4-5]。既往研究表明，被診斷為T1D的年齡越小（<4歲），患兒晚期發(fā)展成神經(jīng)、心理相關(guān)缺陷的可能性越高[6]。因此，更好地了解血糖波動(dòng)對幼兒大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的變化以及對腦功能的影響，將有助于臨床醫(yī)生更好地評(píng)估T1D患兒遠(yuǎn)期發(fā)生認(rèn)知及腦部病變的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究報(bào)道，采用靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）掃描檢查成年的T1D患者與非T1D患者之間大腦腦區(qū)之間的連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間連接增加并與高糖化血紅蛋白（HbA1c）呈正相關(guān)[7-8]?？梢姡赡闠1D患者腦實(shí)質(zhì)對機(jī)體慢性血糖波動(dòng)呈現(xiàn)代償性改變。因此，本研究以T1D患兒（6～10歲）為研究對象，探究T1D對幼兒腦實(shí)質(zhì)改變和認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1～12月南京市兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科就診的T1D患兒40例為T1D組，其中女21例，男19例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或不僅一次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為TID兒童，年齡6～10歲；患兒必須滿足腦MRI檢測前2 h之內(nèi)和檢測后以及腦認(rèn)知功能評(píng)估前的血糖水平均在3.89～16.67 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他代謝類疾病患者。另隨機(jī)選擇來我院體檢健康兒童40名為非T1D組，其中女19名，男21名。納入標(biāo)準(zhǔn)：排除T1D，無其他代謝性疾病，年齡6～10歲。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血糖與認(rèn)知功能評(píng)估檢測 T1D組與非T1D兒童在行腦MRI檢測前后，均接受血HbA1c檢查。由專業(yè)人員對納入研究的所有兒童進(jìn)行IQ測試，根據(jù)幼兒年齡選取相應(yīng)的韋氏學(xué)齡前及小學(xué)生智力量表、韋氏兒童智力量表。

1.2.3 rsfMRI掃描 rsfMRI采用美國GE公司生產(chǎn)的MR7503.0T超導(dǎo)磁共振機(jī)，掃描序列采用梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列，配套頭部正交線圈。選擇梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列（GRE-EPI序列），掃描參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角80°，分辨率64×64，矩陣64×64，層厚5 mm，間隔0，TR 2000 ms，TE 35 ms，F(xiàn)OV 240 mm，掃描層數(shù)35層，掃描時(shí)間6 min 10 s。掃描時(shí)囑入選者平臥閉目，平靜呼吸，使用橡皮耳塞降低噪音，減少頭部及其他部位的主動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。

1.2.4 rsfMRI數(shù)據(jù)處理及DMN網(wǎng)絡(luò)分析 采用SPM8軟件對rsfMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。主要步驟包括：去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，行時(shí)間校正、頭動(dòng)校正。頭動(dòng)參數(shù)的剔除標(biāo)準(zhǔn)為：最大頭動(dòng)平移不超過2.0 mm且在三維坐標(biāo)任一方向旋轉(zhuǎn)角度不超過2.0°。基于GIFT軟件進(jìn)行種子連接ICA分析。主要步驟包括：利用最小描述長度準(zhǔn)則（MDL）進(jìn)行獨(dú)立成分?jǐn)?shù)目的估計(jì)，得到最佳獨(dú)立成分?jǐn)?shù)目為25，并將此數(shù)值用于每個(gè)被試，進(jìn)行ICA成分分解。每個(gè)獨(dú)立成分均代表某一個(gè)特定網(wǎng)絡(luò)的空間分布，也提供了成分內(nèi)功能連接強(qiáng)度的信息，使用Z值表示。DMN網(wǎng)絡(luò)成分的辨認(rèn)和選?。簯?yīng)用該軟件內(nèi)的DMN模板進(jìn)行空間匹配分析，觀察每空間分布情況（主要包含楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)頂下小葉等）、時(shí)間序列的波動(dòng)及低頻振幅峰值等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認(rèn)知情況及HbA1c比較

T1D組患兒IQ水平同非T1D組患兒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；此外，大腦執(zhí)行、學(xué)習(xí)記憶和處理能力評(píng)估中，T1D組患兒評(píng)分較非T1D組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），考慮樣本量不足和/或觀察評(píng)估年齡較小的因素導(dǎo)致。見表1。

2.2 兩組大腦功能連接差異比較

基于種子技術(shù)的腦功能連接分析結(jié)果提示，所選定的大腦區(qū)域成像差異與T1D的血糖失調(diào)有密切相關(guān)性。具體而言，觀察到T1D組的個(gè)體中腦連接增加，與非T1D組相比，主要體現(xiàn)在左側(cè)額葉、左側(cè)楔前葉、右側(cè)小腦、左側(cè)顳上回前部。見表2。

2.3 相關(guān)性分析

對T1D組患兒的腦連接與血高HbA1c水平、大腦認(rèn)知功能之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示，大腦異常連接與血HbA1c水平、大腦認(rèn)知功能之間不存在相關(guān)性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

目前，研究表明糖尿病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的混雜因素包含了遺傳、年齡和性別因素。隨著糖尿病并發(fā)認(rèn)知功能障礙患者（尤其是T1D患者）的人群越來越多，對認(rèn)知功能障礙的早期評(píng)估、發(fā)病機(jī)制以及病理生理變化的研究，將有助于糖尿病并發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期診斷與早期干預(yù)的開展。在這些已知的混雜因素中，年齡因素極有可能影響患者的注意行為，而同時(shí)T1D患者導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)與老年患者老齡化特征相似。這提示糖尿病患者長期高血糖刺激產(chǎn)生的毒性反應(yīng)可能與衰老發(fā)生有著相同的機(jī)制。此外，研究表明，T1D患兒發(fā)生認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度與患病年齡存在明顯相關(guān)性，患兒在4歲之前罹患T1D，則后期發(fā)生腦認(rèn)知功能障礙的概率與嚴(yán)重程度更重[9]。

雖然很多研究表明血糖水平的波動(dòng)對腦功能有著重要的影響，但其機(jī)制仍然未完全闡明。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血HbA1c水平高低與認(rèn)知障礙發(fā)生相關(guān)，并可能加速認(rèn)知障礙的進(jìn)程[10]。然而，也有部分研究者認(rèn)為血糖水平與認(rèn)知障礙之間沒有相關(guān)性。支持高血糖水平促進(jìn)腦認(rèn)知功能障礙的研究者，對其機(jī)制闡述大致包括以下幾個(gè)方面：一方面，慢性高血糖可通過促進(jìn)血管壁的糖基化終末產(chǎn)物的積累而干擾一氧化氮的合成，最終加速衰老相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[11]；另一方面，高血糖導(dǎo)致活化的蛋白激酶C在腦組織中的表達(dá)增加，促進(jìn)超氧化物產(chǎn)生增多，而進(jìn)一步導(dǎo)致多羥基化合物途徑的激活，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)損傷的等級(jí)級(jí)聯(lián)發(fā)生，最終加速認(rèn)知功能障礙的發(fā)生進(jìn)程損害腦認(rèn)知能力[12]。此外，由于T1D發(fā)病特征及治療方法的限制，常常導(dǎo)致患兒高胰島素血癥，從而反復(fù)發(fā)生低血糖反應(yīng)；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明，反復(fù)發(fā)生低血糖對腦組織有著嚴(yán)重的腦損傷甚至?xí)?dǎo)致死亡；當(dāng)研究者將血糖水平降至0.12～1.36 mmol/L，并持續(xù)30～60 min后，可見神經(jīng)細(xì)胞大量壞死，并且檢測到細(xì)胞外天冬氨酸大量積累并伴有堿血癥，這些均提示長期過度的低血糖刺激將對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損害；此外在體試驗(yàn)中觀察到大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)這些掌管大腦認(rèn)知功能的區(qū)域?qū)Φ脱谴碳ぷ顬槊舾衃13-14]，因此也最可能發(fā)生細(xì)胞壞死和神經(jīng)膠質(zhì)增生，這也提示大腦認(rèn)知功能的維持與血糖的控制有著重要的相關(guān)性。

功能磁共振成像技術(shù)的發(fā)展為研究精神疾病機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。該技術(shù)通過血氧飽和度水平依賴原理收集和分析數(shù)據(jù)，并且可以獲得神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間和空間分布，從而直觀地觀察神經(jīng)病變[15-16]。目前，少數(shù)研究機(jī)構(gòu)已將此技術(shù)用于研究糖尿病性腦病。據(jù)報(bào)道，當(dāng)進(jìn)行記憶任務(wù)時(shí)，大腦相關(guān)功能區(qū)域被激活的程度顯著低于健康同齡人群；而當(dāng)進(jìn)一步提高記憶任務(wù)難度時(shí)，患者額葉激活的程度出現(xiàn)進(jìn)一步降低趨勢[17-18]。另一方面，使用靜息狀態(tài)功能連接算法，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的神經(jīng)功能在扣帶回屈折回到全腦后降低，并且與身體中的胰島素抗性水平相關(guān)[19-22]。在整個(gè)大腦功能區(qū)域中，2型糖尿病患者左側(cè)正面區(qū)域和感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域的損害更為明顯，這表明糖尿病在大腦認(rèn)知障礙的發(fā)生中起著重要作用。

在本研究中，采用rsfMRI檢查兒童T1D患者與非T1D者之間大腦腦區(qū)之間的連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間連接增加，但與高HbA1c、兒童大腦認(rèn)知功能之間無明顯相關(guān)。這一結(jié)果考慮與所納入的研究樣本少、觀察時(shí)間短等因素有關(guān)。因此，大樣本、多中心的前瞻性及橫斷面研究仍是需要的。本研究的結(jié)果為臨床了解血糖波動(dòng)對兒童腦認(rèn)知及結(jié)構(gòu)改變的影響提供理論及實(shí)踐基礎(chǔ)，為更好地治療兒童T1D提供可靠依據(jù)。

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（收稿日期：2018-05-08 本文編輯：金 虹）