王靜　李馨蕊　姜海英

摘要 文章就Lynch綜合征子宮內(nèi)膜癌的診斷標準、遺傳分子學研究，及篩查策略及防治方面的相關(guān)文獻進行綜述，旨在探討Lynch綜合征子宮內(nèi)膜癌的研究進展，為臨床診斷和治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 Lynch綜合征；子宮內(nèi)膜癌；結(jié)直腸癌；MMR基因突變

Lvnch綜合征又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征（HNPCC）。屬常染色體顯性遺傳性疾病，由DNA錯配修復（MMR）基因突變引起。Lvnch綜合征根據(jù)有無腸外腫瘤分為Ⅰ型（無腸外腫瘤）和Ⅱ型（有腸外腫瘤），Ⅰ型僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌；Ⅱ型除結(jié)直腸癌外，還表現(xiàn)為多樣性腸外腫瘤，常見有子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。在某些Lvnch綜合征Ⅱ型患者的家族中還有其他惡性腫瘤的發(fā)生，如輸尿管和腎盂的移行細胞癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。子宮內(nèi)膜癌占女性全身惡性腫瘤的7%，其中2%～3%是Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由DNA錯配修復（MMR）基因的種系突變所致，使MMR基因沉默，失去糾正DNA復制錯誤的功能，繼而出現(xiàn)基因組DNA微衛(wèi)星序列發(fā)生長度變化，表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），影響正常細胞的增殖調(diào)控，產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性，造成廣泛的腫瘤易感性，從而促進腫瘤的形成。Lvnch綜合征家系中的女性成員終生患子宮內(nèi)膜癌的風險60%，患結(jié)直腸癌的風險54%t3～。隨著基因檢測技術(shù)的進步，對MMR基因突變攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風險評估也越來越準確，hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPSM2基因突變攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風險分別為35%～40%、29%～40%、17%～44%和12%～19%。目前，關(guān)于Lynch綜合征的研究多集中在結(jié)直腸癌，而對Lvnch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌了解甚少，故本文就Lvnch綜合征子宮內(nèi)膜癌的診斷標準、遺傳分子學研究，及篩查策略及防治作一綜述。

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的診斷

金標準：經(jīng)分子遺傳學檢測在錯配修復基因中發(fā)現(xiàn)致病性遺傳系突變。

臨床標準：即阿姆斯特丹Ⅰ/Ⅱ標準，家系中至少3例家族成員患有Lynch綜合征相關(guān)性腫瘤，其中1例為其他2例的一級親屬；至少1例在50歲以前確診；至少連續(xù)兩代受累；必須排除家族腺瘤性結(jié)直腸息肉病；腫瘤必須經(jīng)病理檢查證實。該標準增加了Lvnch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤，但是許多Lynch綜合征并不滿足該標準，主要原因是有些家族較小以及一些患者發(fā)病較晚，而且并不是所有的患者都能提供詳細全面的家族史情況，因此該標準在診斷Lvnch綜合征時仍有局限性。

修訂后的Bethesda指南更適合IS的初篩：發(fā)病年齡<50歲的結(jié)直腸癌患者；同時或異時患有結(jié)直腸癌或其他HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤的患者；發(fā)病年齡<60歲的結(jié)直腸癌患者存在高度MSI（MSI-H）相關(guān)的病理學特征，包括腫瘤淋巴細胞浸潤、Crohn樣淋巴細胞增生、黏液性癌或印戒細胞癌或髓樣癌；有≥1例一級親屬患結(jié)直腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤，其中1種腫瘤發(fā)病于50歲前；≥2例1級或2級親屬患結(jié)直腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤。滿足以上任意1條標準的患者即可進行HNPCC的分子遺傳學檢測。目前對于不符合標準的高?；颊咭部尚蟹肿舆z傳學檢測。

分子遺傳學研究

MMR基因突變分析：MMR基因突變以常染色體顯性方式遺傳，主要包括MSH1，MSH2，MSH6及PMS2基因突變，前兩者較常見。MMR基因突變分析診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌和散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌是最可靠的檢測方法。

腫瘤DNA的MSI分析（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）：20%～25%的子宮內(nèi)膜癌都會有MSI，其中75%是由表觀遺傳學上的hMLH1基因啟動子甲基化導致，屬于散發(fā)型子內(nèi)膜癌。因此認為，MSI-H大部分來源于散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌，少部分來源于Lvnch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌，可見僅通過PCR技術(shù)來分析MSI診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌存在一定的假陽性和假陰性，對于Ls的子宮內(nèi)膜癌不夠敏感和特異。

MMR蛋白免疫組化法檢測：采用免疫組化法檢測4種主要MMR蛋白的表達具有簡便、價廉和相對可靠的特點，能間接預測相應基因的突變，其敏感度83%，特異性89%。由于蛋白質(zhì)的二聚化作用，hMLHl與hPMS2蛋白表達缺失常同時發(fā)生，hMSH2與hMSH6蛋白表達缺失同時發(fā)生，hMSH2與hMSH6表達的缺失意味著DNA-錯配修復基因突變，診斷IS的風險最高。而hMLH1與hPMS2蛋白表達缺失有兩種可能性，一種是種系突變，提示Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌；另一種是MMR甲基化引起MMR蛋白缺失的又一種途徑，啟動子區(qū)域CpG島的胞嘧啶使轉(zhuǎn)錄因子MLH1基因沉默，從而引起hMLH1與hPMS2蛋白表達的缺失，屬于散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌。因此，需要進一步檢測hMLH1基因啟動子的甲基化狀態(tài)，以除外散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌的存在，診斷LS的風險較低。

hMLH1基因啟動子甲基化狀態(tài)分析：如MLH1基因表達缺失75%啟動子甲基化，25%基因突變。故甲基化特異性PCR檢測可以進行分流，MLH1基因啟動子甲基化陽性，不是LS，歸于“散發(fā)性”，MLH1啟動子甲基化陰性，提示MLH1蛋白表達缺失是由于基因突變所致，但需要同時進行測序分析，能夠準確判斷是否為MMR基因突變所致Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床病理體征

Vasen等通過對7個國家的125例來自Lynch綜合征家族的子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，其平均診斷年齡48歲，散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌患者的平均發(fā)病年齡56.8歲，具有發(fā)病年齡早的特點。早10歲左右；另外還發(fā)現(xiàn)，60%的患者在患子宮內(nèi)膜癌同時，患有第2種原發(fā)性惡性腫瘤，多數(shù)為結(jié)直腸癌。Lynch綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌患者10年內(nèi)將有約25%的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌多為子宮內(nèi)膜樣腺癌，以高分化、分期早者多見。Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于子宮下段，但不累及子宮頸內(nèi)口。但經(jīng)研究顯示Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，兩者的5年生存率基本相似（分別為89%、83%）。多位學者也發(fā)現(xiàn)，累及子宮下段的Lynch綜合征易發(fā)生與腫瘤分化程度不一致的深肌層浸潤和脈管癌栓。

隨訪和監(jiān)測

Lynch綜合征個體，有證據(jù)支持以結(jié)腸鏡進行監(jiān)測，推薦在20～25歲間開始每1～2年1次結(jié)腸鏡檢查（對于MSH6突變的，從30歲開始）；如果家族中有人診斷結(jié)腸癌，那么從最年輕的患者年齡算起再提前10年開始檢查；其他年度檢查包括內(nèi)膜活檢、經(jīng)陰道超聲檢查（從30～50歲開始）、尿液細胞學分析（從25～35歲開始）、病史、檢查，系統(tǒng)回顧、教育和遺傳咨詢（從21歲開始），對于手術(shù)切除結(jié)腸癌患者，最好行次全結(jié)腸切除；建議行預防性全子宮雙附件切除術(shù)；Schmeler等對315例Lynch綜合征相關(guān)的胚系基因突變患者進行了10年隨訪，其中61例預防性行子宮全切除術(shù)和47例預防性行雙側(cè)附件切除術(shù)患者中無子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的發(fā)生；而在Lynch綜合征相關(guān)基因突變陽性而未行預防性手術(shù)的對照組中發(fā)生子宮內(nèi)膜癌33%，發(fā)生卵巢癌5%。研究說明預防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是預防Lvnch綜合征患者發(fā)生婦科腫瘤的有效手段。

Lynch綜合征是由于錯配修復基因的遺傳系突變所致，確診依靠遺傳學檢測，是內(nèi)膜癌的最高危因素；對于所有內(nèi)膜癌患者，推薦以4種錯配修復蛋白進行免疫組化和（或）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的廣泛篩查，從而識別可能受益于遺傳學檢測Lynch綜合征的女性；在50歲前診斷內(nèi)膜癌女性中Lynch綜合征風險高達10%，因此對這些女性無論有無家族史或腫瘤檢測結(jié)果，都建議行遺傳咨詢和監(jiān)測。