房兆飛 陳國雄 王紅娜 方波 孔倩雯 鄒金林 鄔小花

急性心肌梗死作為心內(nèi)科重癥，病死率、致殘率均較高，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注方法[1]，然而在PCI術(shù)中使用球囊擴張及支架釋放等操作容易進一步加重血管內(nèi)膜的破壞，導(dǎo)致血小板激活，造成冠狀動脈血栓負荷過重及繼發(fā)冠狀動脈遠端微循環(huán)栓塞、微血管痙攣以及內(nèi)皮功能障礙，術(shù)中往往會出現(xiàn)慢血流甚至無復(fù)流現(xiàn)象，從而影響治療效果[2]。替羅非班為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，有良好的抗血小板作用，因此術(shù)中冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班已成為中國專家共識，且常與直接PCI治療聯(lián)用。有研究表明，直接PCI時冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可改善心肌灌注，預(yù)防和治療術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善近期預(yù)后[3-4]。但臨床對于替羅非班的使用劑量、用藥途徑與療效及安全性，尚無定論，本研究通過在急性STEMI患者PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注入10μg/kg低劑量和25μ/kg高劑量的替羅非班[5-6]，比較不同給藥劑量在急性STEMI患者PCI術(shù)中的安全性和有效性，以明確高劑量替羅非班在臨床實踐中的可行性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇浙江省舟山醫(yī)院2015年4月至2017年10月就診并行急診PCI的STEMI患者136例，男 123 例，女 13 例，年齡 54～67（61.5±5.2）歲；診斷均符合STEMI診斷標準并有急診PCI指征，術(shù)前均排除嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙、嚴重貧血、血小板疾患、活動性出血等疾病。均符合2015年中華醫(yī)學會心血管病分會制定的標準，符合急診PCI及術(shù)中使用替羅非班的適應(yīng)證，無明確禁忌證，且術(shù)前均未行靜脈溶栓治療。納入標準：（1）年齡＜75歲；（2）出現(xiàn)急性胸痛癥狀持續(xù)時間＞30min但＜12h；（3）常規(guī)心電圖提示至少2個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1mV或胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2mV。排除標準：（1）有活動性出血史，或合并血小板減少癥，術(shù)前血小板計數(shù)≤80×109/L；（2）1周內(nèi)曾進行過靜脈溶栓治療；（3）2周內(nèi)使用過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；（4）有嚴重腎功能不全，術(shù)前血肌酐＞176μmol/L 或血肌酐清除率＜30ml/min；（5）1 個月內(nèi)曾行冠狀動脈旁路移植（cornary artery bypass grafting，CABG）術(shù)；（6）存在抗凝禁忌，包括持續(xù)的嚴重高血壓、1年內(nèi)的出血性腦卒中史；（7）既往對替羅非班過敏；（8）1個月內(nèi)有嚴重的軀體創(chuàng)傷史，或曾行大的外科手術(shù)；（9）1年內(nèi)有腦血管疾病史，并長期使用抗凝藥物史。本研究經(jīng)相關(guān)倫理委員會批準，并所有患者予術(shù)前簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將患者分為高劑量組和低劑量組各68例，高劑量組男 62 例，女 6 例，年齡 54～66（60.7±5.72）歲；低劑量組男 61例，女 7例，年齡 56～67（61.2±4.80）歲；兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者術(shù)前均常規(guī)給予硫酸氫氯吡格雷片600mg（波立維，杭州賽諾菲制藥有限公司）及阿司匹林腸溶片300mg（拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），兩組患者均依據(jù)病情需要決定是否給予他汀類及硝酸酯類藥物。術(shù)前按100U/kg一次性靜脈給予普通肝素鈉，手術(shù)時間每延長1h追加肝素1 000U。低劑量組在導(dǎo)絲通過病變處時球囊預(yù)擴后即刻冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班10μg/kg（欣維寧，魯南制藥集團股份有限公司），然后按0.1μg/（kg·min）微泵持續(xù)靜推維持至術(shù)后36h。高劑量組方法同低劑量組，鹽酸替羅非班劑量為25μg/kg。急診PCI術(shù)中均只干預(yù)梗死相關(guān)血管。所有患者PCI術(shù)后均入冠心病重癥監(jiān)護室（CCU）治療，藥物治療給予口服阿司匹林腸溶片100mg/d、硫酸氫氯吡格雷75mg/d、低分子肝素5 000U每12h一次皮下注射、連續(xù)應(yīng)用5～7d，并且服用雙聯(lián)抗血小板聚集治療至少12個月，同時強化口服他汀類藥物降血脂穩(wěn)定斑塊，根據(jù)患者血壓及心率情況酌情口服ACEI和（或）β受體阻滯劑。所有患者在治療過程中，若發(fā)生嚴重出血并發(fā)癥時立即停用替羅非班。

1.3 評價指標

1.3.1 采用TIMI血流分級評價PCI治療前后即刻梗死血管血流恢復(fù)情況 冠狀動脈TIMI血流分為4級：TIMI0級：即血管閉塞部位及遠端無前向血流（造影劑）充盈；TIMI1級：部分造影劑通過閉塞部位，但不能完全充盈冠狀動脈狹窄遠端；TIMI2級：造影劑可完全充盈狹窄遠端，但充盈速度與正常血管相比明顯減慢，超過3個心動周期；TIMI3級：前向血流充盈遠端血管快速而完全，冠狀動脈血流正常。

1.3.2 術(shù)后2h測定兩組患者ST段抬高回落率（ST-segment resolution，STR） 分別在術(shù)前、術(shù)后2h記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖。以ST段抬高J點后20ms為基點開始測量，計算ST段抬高總和：（1）下壁心肌梗死，計算Ⅱ、Ⅲ、aVF的ST段抬高總和；（2）前壁心肌梗死，計算Ⅰ、aVL、V1～V6的ST段抬高總和；（3）同樣方法計算出所有患者術(shù)后2h的STR數(shù)值，并與術(shù)前STR比較。完全回落為術(shù)后2h STR≥70%；部分回落為30%～＜70%；未回落為＜30%。

1.3.3 比較主要心血管不良事件（MACE） 以住院期間及PCI術(shù)后1個月內(nèi)為限：MACE包括頻發(fā)心絞痛、心功能不全加重（Killip分級增加）、術(shù)后低血壓、支架內(nèi)急性血栓、心源性休克及死亡。

1.3.4 術(shù)后心肌酶譜及左心室舒張末徑（LVEDd）、左心室射血分數(shù)（LVEF）的測定 PCI術(shù)后24～72h檢測肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平變化（化學發(fā)光酶聯(lián)免疫法），術(shù)后10～15d應(yīng)用M型左心室長軸法測量LVEDd、LVEF（荷蘭PHILIPS HD11型彩超機）。

1.3.5 住院期間出血事件評估 （1）少量出血：鼻、牙齦出血、穿刺部位瘀斑及小血腫、肉眼血尿；（2）中量出血：血色素急性下降＜50g/L、柏油樣便；（3）大出血：大量鮮血便、嘔血、顱內(nèi)出血或血色素急性下降≥50g/L。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者行急診PCI前后TIMI血流情況比較見表1。

表1 兩組患者行急診PCI前后TIMI血流情況比較[例（%）]

由表1可見，急診PCI術(shù)前，兩組患者梗死血管TIMI血流分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；行PCI治療術(shù)后，高劑量組達到TIMI3級血流率明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生率、CK-MB峰值及STR比較 見表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生情況、CK-MB峰值及STR比較

由表2可見，低劑量組術(shù)后MACE發(fā)生率、CK-MB峰值均高于高劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）?；颊咝g(shù)后2h內(nèi)復(fù)查心電圖，高劑量組STR高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者術(shù)后超聲心動圖結(jié)果及出血事件比較 見表3。

由表3可見，高劑量組患者LVEDd小于低劑量組，LVEF高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組出血事件比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者術(shù)后血小板計數(shù)比較 見表4。

由表4可見，兩組患者術(shù)后血小板計數(shù)、血小板減少事件差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

近年來，國內(nèi)外急性心肌梗死的總發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，目前PCI仍作為首選治療方法，可有效降低STEMI患者病死率。急診PCI治療能盡早、充分、持續(xù)地開放梗死相關(guān)血管，是國際公認的一種對STEMI患者最有效的血運重建方法，而早期快速地恢復(fù)心肌再灌注是救治急性心肌梗死的關(guān)鍵，可能有助于改善左心功能、降低患者病死率[7]。然而，PCI中可能出現(xiàn)冠狀動脈慢血流、無復(fù)流等現(xiàn)象，嚴重影響著 PCI的療效及患者預(yù)后[2，4]。

表3 兩組患者術(shù)后超聲心動圖結(jié)果及出血事件比較

表4 兩組患者術(shù)后血小板計數(shù)比較

鹽酸替羅非班作為一種新型可逆性非肽類血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，靜脈注射可劑抑制體外血小板聚集的最后通路，延長出血時間、抑制血栓形成，并能有效抑制縮血管物質(zhì)及炎癥因子的釋放，早期改善微循環(huán)，進而明顯降低AMI后的MACE發(fā)生率[3-4]。早期國外大規(guī)模、多中心、隨機、對照臨床試驗[8-9]證明替羅非班能明顯降低STEMI患者急診PCI術(shù)后死亡、非致命性再梗死、靶血管血運重建（TVR），心絞痛頻發(fā)等MACE的發(fā)生，然而這些研究中替羅非班主要采用術(shù)前或術(shù)中靜脈給藥方法，我國最新指南強調(diào)了急診PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)給藥方法更加安全有效，說明冠狀動脈內(nèi)給藥較靜脈用藥能更加增多梗死相關(guān)血管內(nèi)的血藥濃度，從而發(fā)揮更強的抗血小板作用，但使用劑量及給藥時機目前仍存在爭議。我國現(xiàn)有的報道中替羅非班用藥劑量、途徑及時機均不一致，早期多數(shù)單位急診PCI時應(yīng)用替羅非班主要以靜脈注射途徑為主，因顧及較大劑量藥物出血不良反應(yīng)，常采用10μg/kg的低劑量，近年來急診PCI時冠狀動脈內(nèi)注射給藥雖得到應(yīng)用，但仍以10μg/kg低劑量為主，偶有15μg/kg的較大劑量，極少報道有使用25μg/kg的高劑量替羅非班[5-6]。本研究在急診PCI術(shù)中分別于導(dǎo)絲通過后、球囊擴張后或支架釋放后即刻冠狀動脈共推注替羅非班針總量為25μg/kg，結(jié)果顯示，高劑量組STEMI患者急診PCI術(shù)后TIMI3級血流獲得率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義，表明應(yīng)用高劑量替羅非班冠狀動脈內(nèi)注入的方法能獲得較好的冠狀動脈血流灌注，可能與冠狀動脈內(nèi)注射為最直接的使用方法有關(guān)，且局部有較高的血藥濃度，能發(fā)揮最大的藥效。藥理研究顯示，低劑量的替羅非班并不能充分抑制血小板激活，臨床效用較弱，而增加替羅非班的使用劑量（25μg/kg），可以有效增強臨床效用[10]。冠狀動脈內(nèi)注射高劑量替羅非班的方法可使冠狀動脈及微循環(huán)內(nèi)的局部藥物濃度迅速升高，微循環(huán)中幾乎所有的GPⅡb/Ⅲa受體均能與藥物處于結(jié)合狀態(tài)，而不能與纖維蛋白相結(jié)合，最終減少冠狀動脈微血管內(nèi)的白色血栓形成，從而達到改善心肌血流灌注的效果。

我們認為，替羅非班冠狀動脈內(nèi)給藥的時機為冠狀動脈梗死血管的閉塞端剛剛開通前向血流的即刻、這樣可使抗血小板藥物替羅非班藥物能迅速進入閉塞遠端的冠狀動脈血管、小分支血管及微血管局部，最大限度抑制小血管及微循環(huán)的血小板血栓，高劑量更易快速達到梗死相關(guān)動脈供血區(qū)域內(nèi)局部的高濃度，達到提高藥物有效性，降低全身無關(guān)反應(yīng)的目的，從而改善冠狀動脈微循環(huán)、有效減少慢血流或無復(fù)流發(fā)生，盡早恢復(fù)心肌再灌注，提高臨床療效。

本研究顯示，高劑量替羅非班組患者的STR及LVEF均明顯高于低劑量組；住院期間及術(shù)后30d內(nèi)的MACE發(fā)生率明顯低于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義，因此提示高劑量替羅非班的應(yīng)用可以顯著改善冠狀動脈血流和心肌組織灌注水平，有益于改善心功能，而低劑量替羅非班的應(yīng)用則不能達到此程度，本結(jié)論與國內(nèi)外的多數(shù)報道一致[6，9，11]。同時高劑量替羅非班組患者心肌梗死再發(fā)率也較低劑量組低，提示在急性心肌梗死患者中使用高劑量的替羅非班治療可以有效降低患者PCI術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

目前已知替羅非班的主要不良反應(yīng)為血小板計數(shù)減低及出血（如牙齦出血、穿刺部位皮膚瘀斑及小血腫、顱內(nèi)出血、血尿等）。本研究詳細觀察了不同劑量組替羅非班在行直接PCI治療的STEMI患者中應(yīng)用效果，高劑量組出血率與低劑量組比較差異無統(tǒng)計學意義，所有發(fā)生出血事件均為小出血事件，如牙齦出血、穿刺部位滲血需延長壓迫、皮膚瘀斑及少數(shù)黑便等情況。

高劑量替羅非班組沒有發(fā)生消化道大出血及腦出血等嚴重出血事件，少數(shù)患者出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，也在停藥后自行恢復(fù)，兩組患者的消化道大出血、腦出血、肺出血等致命性出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；兩組累積總出血事件發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義，因此提示高劑量替羅非班的應(yīng)用并不會增加總出血事件的發(fā)生率，臨床應(yīng)用相對安全。當然我們認為，盡管本研究表明低劑量與高劑量應(yīng)用替羅非班的應(yīng)用中出血并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義，但并不能完全包攬臨床全部，故個體化實施，才可保證療效及安全性。當然本研究的樣本小、也需更大規(guī)模的研究。

綜上所述，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用高劑量替羅非班在急性STEMI患者PCI治療中作用效果顯著，可以明顯冠狀動脈微循環(huán)、恢復(fù)心肌再灌注，減少冠狀動脈慢血流或無復(fù)流，減輕心肌灌注對心肌細胞的損傷，改善心功能，降低并發(fā)癥和不良心血管事件發(fā)生率，改善臨床預(yù)后，且安全性可靠，值得臨床運用推廣。