王春彬，張 爽，李朋梅，張相林#

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一組自身免疫性疾病，常致使多個器官和(或)系統(tǒng)受累，當(dāng)其累及呼吸系統(tǒng)時常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，是導(dǎo)致CTD患者死亡的重要原因之一[1-2]。CTD合并ILD稱為結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)，與ILD相關(guān)的常見CTD主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征及多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)[3]。近年來，ILD的發(fā)病率逐漸升高，約15%～20%的ILD與CTD相關(guān)[4]。CTD-ILD的發(fā)病機制尚不明確，學(xué)者認(rèn)為在疾病早期免疫損傷介導(dǎo)的肺部損傷以及慢性炎癥可能是CTD-ILD發(fā)生發(fā)展的重要原因[5]。目前，對于CTD-ILD的治療沒有相應(yīng)的指南或者共識，糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑是治療該類疾病的主要藥物。環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是唯一通過隨機安慰劑對照試驗證實能夠改善或穩(wěn)定患者肺功能的免疫抑制劑，這也奠定了其治療CTD-ILD的首選地位[6]。之后也有研究結(jié)果表明CYC能夠穩(wěn)定患者的肺功能，并且與累積劑量相關(guān)[7]。但CYC長期應(yīng)用的不良反應(yīng)/事件較多，限制了其的臨床應(yīng)用，且在停用CYC 1年后，其療效與安慰劑并無顯著差異[8]。因此，臨床希望找到療效更佳、更安全的藥物代替CYC。嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)具有良好的免疫抑制作用及較好的安全性，常用于器官移植術(shù)后以及自身免疫性疾病的治療[9]。近年來，一些小規(guī)模、無對照研究結(jié)果表明，MMF治療CTD-ILD是安全有效的[10-17]。MMF被認(rèn)為是代替CYC的潛在藥物。目前有研究直接比較了MMF與CYC的療效與安全性，但大多數(shù)為小規(guī)模的，且部分研究結(jié)果有所差異。因此，本研究采用文獻薈萃分析(Meta分析)方法，旨在系統(tǒng)比較MMF與CYC治療CTD-ILD的療效與安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)或觀察性研究。

1.1.2 研究對象：既往診斷為CTD-ILD的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組采用MMF治療，對照組采用CYC治療，兩組其他治療藥物類似；給藥劑量和給藥途徑不限，療程≥6個月。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：治療前后肺功能檢查指標(biāo)的變化[用力肺活量占預(yù)計值百分比的變化(ΔFVC%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比的變化(ΔDLCO%)]、不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道的文獻；動物、細胞等實驗；綜述、個案報道；會議摘要、評論性文章；無法提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻檢索策略

以“mycophenolate”“cyclophosphamide”及“Interstitial lung disease”等為檢索詞，分別檢索PubMed、EMBase及the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫；以“嗎替麥考酚酯”“霉酚酸”“肺間質(zhì)疾病”及“環(huán)磷酰胺”等為中文檢索詞，分別檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫；檢索時間截至2018年6月。為確保檢索的全面性，同時追溯納入文獻的參考文獻以及綜述性文獻，文種限定為中文和英文。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，如遇爭議，通過討論或由第三方協(xié)助解決。研究者詳細閱讀擬納入的文獻，按照制訂的資料提取表提取資料，包括第一作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、研究設(shè)計類型、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及有關(guān)文章質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素等。

1.4 文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價及偏倚評估

采用Downs and Black清單對納入文獻的質(zhì)量進行評估，該清單主要包括報告質(zhì)量、外部真實性、偏倚、混雜因素和效能5個部分，共27項條目，研究者需對每條項目進行“是”“否”或“未提及”的判斷，滿分27分。利用Cochrane風(fēng)險偏倚評工具評估納入文獻的偏倚風(fēng)險，主要包括隨機序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)和其他偏倚6個方面，對每個方面做出“低風(fēng)險”“未知風(fēng)險”或“高風(fēng)險”的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane推薦的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用Q檢驗和I2統(tǒng)計量對最終納入的文獻研究進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)研究間存在較大異質(zhì)性時(P≤0.1，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；當(dāng)不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時(I2≤50%，P≥0.1)，則采用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。計數(shù)資料采用相對危險度比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。Meta分析結(jié)果采用森林圖表示，P≤0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過依次剔除每一個研究對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。如果納入文獻數(shù)量≥10篇，則采用倒漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻427篇，初步篩除410篇；對剩余的17篇文獻進取全文篩選，最終納入6篇文獻[18-23]，其中3篇[18-20]為RCT，3篇[21-23]為回顧性研究。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Screening process and results of literature

2.2 納入文獻的基本特征、方法學(xué)質(zhì)量評價及風(fēng)險偏倚評估

6篇文獻[18-23]共涉及380例患者，其中研究樣本量最小的為33例，最大的為126例。納入文獻的基本特征見表1。各研究間的質(zhì)量差異并不大，總體而言所納入的研究在報告質(zhì)量、外部真實性等方面較好，而在偏倚方面較差，見表2。2篇文獻[18-19]質(zhì)量較高，偏倚風(fēng)險??；4篇文獻[20-23]質(zhì)量一般，偏倚風(fēng)險較大，總體而言所納入文獻的執(zhí)行偏倚和觀察偏倚高，存在一定的選擇偏倚，見圖2。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Characteristics of included literature

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價(分)Tab 2 Methodological quality evaluation of included literature(points)

A.偏倚風(fēng)險總結(jié)(審查作者對每項研究每種偏倚風(fēng)險的判斷)；B.偏倚風(fēng)險圖(審查作者對所有納入研究每種偏倚風(fēng)險的判斷，以百分比表示)A.risk of bias sumarry(review authors’ judements about each risk of bias item for each included study)；B.risk of bias graph(review authors’ judements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies)圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估Fig 2 Bias risk assessment of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ΔFVC%:4篇文獻[18-19,21-22]報告了ΔFVC%，其中2篇[18-19]為RCT，2篇[21-22]為回顧性研究。2篇RCT的結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.78)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療前后的ΔFVC%小于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.60，95%CI=-3.77～2.57，P=0.71)，圖3(A)；2篇回顧性研究的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果同樣表明，兩組患者ΔFVC%的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.23，95%CI=-10.00～1.54，P=0.15)，見圖3(B)。

2.3.2 ΔDLCO%：4篇文獻[18-20，22]報告了ΔDLCO%，其中3篇[18-20]為RCT，1篇[22]為回顧性研究。3篇RCT的結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療前后的ΔDLCO%小于對照組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.27，95%CI=-5.82～1.28，P=0.21)，見圖4；回顧性研究結(jié)果同樣表明，兩組患者ΔDLCO%的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率：4篇文獻[18-20，21]報告了血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，其中3篇[18-20]為RCT，1篇[21]為回顧性研究，所報告的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為白細胞減少癥或血小板減少癥。3項RCT結(jié)果間的異質(zhì)性較小(I2=48%，P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.10，95%CI=0.04～0.22，P<0.000 01)，見圖5；但回顧性研究結(jié)果顯示，兩組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.4 感染發(fā)生率：6篇文獻[18-23]均報告了感染發(fā)生率，所報告的感染主要為肺部感染及上呼吸道感染。3篇RCT結(jié)果間的異質(zhì)性較小(I2=24%，P=0.39)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者感染發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.11，95%CI=0.56～2.23，P=0.76)，見圖6(A)；3篇回顧性研究的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者感染發(fā)生率明顯低于對照組(OR=0.32，95%CI=0.10～0.98，P=0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6(B)。

2.3.5 死亡率：2篇文獻[18-19]報告了死亡率，均為RCT，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性較小(I2=31%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.58，95%CI=0.23～1.47，P=0.25)，見圖7。

3 討論

MMF具有抗炎、免疫抑制及靶向抗纖維化作用，被認(rèn)為是代替CYC的最佳藥物。2012年，一項評價MMF治療CTD-ILD安全性與有效性的Meta分析納入了6篇非對照性研究，共69例患者，結(jié)果顯示，MMF能夠穩(wěn)定患者的肺功能，且耐受性較好[10]。2013年，Panopoulos等[22]研究結(jié)果表明，MMF的療效并不優(yōu)于CYC，MMF尚不能代替CYC。2016年，一項名為SLS-Ⅱ的多中心、隨機雙盲、對照試驗直接比較了MMF與CYC治療CTD-ILD的療效與安全性，結(jié)果表明，MMF與CYC均能夠穩(wěn)定患者的肺功能，但在安全性方面，MMF要顯著優(yōu)于CYC[18]。上述研究多為小規(guī)模的研究且結(jié)論并不完全一致，并不能提供強有力的循證依據(jù)。因此，本研究全面搜索了直接比較MMF與CYC治療CTD-ILD的療效或安全性的RCT及回顧性研究，進行了Meta分析。

A.RCT；B.回顧性研究A.RCT；B.retrospective study圖3 兩組患者ΔFVC%比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of Δ%FVC between two groups

圖4 兩組患者ΔDLCO%比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of ΔDLCO% between two groups

圖5 兩組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis on the comparison of incidence of hematological adverse drug reactions between two groups

圖7 兩組患者死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis on the comparison of mortality between two groups

本次Meta分析也是國內(nèi)第1篇直接比較MMF與CYC治療CTD-ILD的療效與安全性的系統(tǒng)評價，基于RCT數(shù)量較少，同樣納入了觀察性研究來增加研究證據(jù)。最終納入了6篇文獻，其中3篇為RCT，共涉及380例患者。在改善患者FVC、DLCO方面，RCT與回顧性研究的Meta分析結(jié)果均表明MMF與CYC效果相當(dāng)，與之前的多數(shù)研究結(jié)果類似[18，21，23]。在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，3篇RCT的Meta分析表明觀察組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，而在回顧性研究中并未觀察到兩組有顯著性差異，考慮回顧性研究僅1篇，且納入樣本量較少，發(fā)生率較低，故RCT得出的結(jié)論更為可靠。在感染方面，3篇回顧性研究表明觀察組患者感染發(fā)生率明顯低于對照組，但在3篇RCT中并未得到證實，考慮3篇回顧性研究主要目的是比較療效，對不良反應(yīng)的記錄可能并不精確且其發(fā)生率較低，因此，MMF誘發(fā)感染的風(fēng)險是否低于CYC尚需更多的研究證實。此外，Tashkin[18]的研究結(jié)果顯示，CYC致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于其他研究，進一步分析原因發(fā)現(xiàn)，該研究采用每日口服給藥的方法，而其他多數(shù)研究采用靜脈沖擊療法，但受限于文獻數(shù)量，本研究并不能根據(jù)給藥途徑進行亞組分析。Boumpas[24]的研究結(jié)果表明，相比于口服制劑，CYC靜脈制劑可減少其2/3的累積量，從而減少其膀胱毒性及腫瘤發(fā)生概率。因此，若使用CYC，筆者更傾向于靜脈沖擊療法。

本次Meta分析也有一定潛在的缺陷。首先，所納入RCT數(shù)量有限，雖然還同時納入了觀察性研究來增加結(jié)局的可信度，但這些研究納入的病例數(shù)較少，提供的證據(jù)有限。其次，盡管納入研究的患者均為CTD-ILD患者，但在具體病因方面有所差別，多數(shù)研究為SSc相關(guān)性ILD患者，但受限于文獻數(shù)量，不能進行相應(yīng)的亞組分析，這可能會引入一定的異質(zhì)性。基于這些方面的考慮，未來還需具體分類的高質(zhì)量的RCT來證實本研究結(jié)果，并提供更好的臨床用藥建議。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，MMF在改善或穩(wěn)定CTD-ILD患者肺功能(FVC、DLCO)的療效與CYC相似，但其安全性優(yōu)于CYC，主要表現(xiàn)為血液毒性較少?？紤]MMF的花費較高，目前尚不能斷言MMF可以取代CYC，但對于不能耐受CYC及對CYC反應(yīng)不佳的患者，MMF是一個很好的替代藥物，在未來可能會由于其更好的安全性而得到更廣泛的應(yīng)用。但限于文獻數(shù)量及文獻質(zhì)量等因素，仍需大規(guī)模、多中心和高質(zhì)量的RCT，以證實本研究結(jié)果。