文圖/《中國醫(yī)藥科學》記者 費 菲 趙 海

“無論中藥還是西藥，對藥物性肝損傷（druginduced liver injury, DILI）診斷的思維邏輯是基本相似的。藥物性肝損傷相關指南或共識為數眾多，反映了藥物性肝損傷問題得到越來越多的關注，指南或共識的不斷更新，反映了對藥物性肝損傷認識的不斷加深?！敝袊嗣窠夥跑姼尾≈行母敝魅巍⒔夥跑姷诎艘会t(yī)院（南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院）肝病治療中心主任于樂成教授從西醫(yī)角度剖析西藥與中草藥相關肝損傷診斷不同要素時表示。他長期從事肝病研究，平時主要接觸的是西藥，但出于探究中藥和西藥療效和差異的興趣，一直在關注中藥并形成了一些認識和見解，本刊特采集供臨床醫(yī)師和研究者參考。

于樂成教授表示，近10余年來主要的DILI相關指南/共識梳理如下：2007年我國《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》、2012年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識》、2013年我國《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》、2014年我國《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》。至此就出現了一個分水嶺，之后發(fā)布的指南共識基本都遵循國際統(tǒng)一的藥物性肝損傷診斷標準，建議文章引用時應引用以下這些指南里的診斷標準：2014年美國胃腸病學院（ACG） 藥物性肝損傷診斷和管理臨床指南（ACG clinical guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury）、2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》、2015年我國《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》、2017年CSH 藥物性肝損傷診斷和管理臨床指南（guideline for the diagnosis and management of DILI）、2016年我國《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》、2016年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化質量專家共識》、2017年我國《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》、2018年EASL歐洲DILI防治指南（這一指南的最大看點是慢性DILI判斷標準為1年）和2018年中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則。

□于樂成：陰性藥物再刺激試驗絕非排除DILI的有力證據

為何說西藥引起的與中草藥引起的肝損傷都十分重要呢？2015年中國DILI診治指南及2017年中國DILI診治指南（英文版）確定后，關于中草藥肝損傷連續(xù)出臺了3部指南或共識。2016年我國《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》、2017年我國《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》和2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則，以及專門針對某一類疾病的指南共識——2015年我國《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》和2016年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化質量專家共識》，充分顯示了中草藥引起肝損傷的重要性。

2015年《藥物性肝損傷診治指南》提出了DILI的定義：處方或非處方，下列物質及其代謝產物所誘發(fā)的肝損傷?；瘜W藥、生物制劑可稱為西藥或現代藥，傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）可稱為中草藥，保健品（HP）、膳食補充劑（DS）稱為其他藥物（其中可能添加天然的藥物成分）,以及成品藥物中的輔料。

化學藥是指應用現代無機和/或有機化學理論及技術合成的、分子量相對較小、成分相對單一的化學藥物。生物藥是指應用分子免疫學和分子遺傳學等現代生物學理論和技術制備的藥物，成分相對單一，分子量相對較大。傳統(tǒng)中藥（TCM）是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中草藥，成分復雜。天然藥（NM）是指應用現代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑，成分相對簡單。

2016年我國有針對性的制定了《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》。其中定義中草藥肝損傷（herb- induced liver injury，HILI）為由中藥、天然藥物及其相關制劑引發(fā)的肝損傷。由于中草藥成分非常復雜，2018年又專門制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，其中指出中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和（或）其代謝產物等所導致的肝損傷。

分析西藥和中草藥相關肝損傷診斷策略的現狀，可以看到西藥和中草藥肝損傷缺乏特異性臨床特征、特異性生物標志物、特異性影像特征和特異性肝臟病理模式，長期依賴排除診斷法。除了肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥（HSOS/HVOD）之外，絕大多數DILI的診斷均面臨這些困境。排除診斷法主要分為兩大類：專家觀點法（總體判斷法）和量表評分法（RUCAM量表）?？傮w判斷法分為兩類：美國的結構化專家觀點判斷法（SEOP）和簡易總體判斷法。SEOP是美國DILI網絡前瞻性研究所采用的因果關系判斷法,因有一套多達12個步驟的復雜嚴格的流程，過于費時費力,臨床上難以常規(guī)應用，有研究提示SEOP的一個重要特點是傾向于得出較高的因果相關性，這可能會導致DILI的過度診斷和報道。臨床上常用的簡易總體判斷法，即通過詢問病史、用藥史，大致評估停藥后肝生化指標的變化趨勢以及實驗室、影像乃至組織病理學等輔助檢查結果排除其他原因引起的肝損傷，從而確認是由藥物引起的肝損傷，依靠上述邏輯對藥物與肝損傷之間的因果相關性進行判斷的這一方法，帶有一定的主觀性，并不十分嚴謹。量表評分法（RUCAM量表）則可以彌補總體判斷法嚴謹性不足的缺點。

近年來肝臟病理在區(qū)分DILI與自身免疫性肝炎（AIH）方面的價值得到提升。從理論上而言，目前非常缺乏實驗室金標準即DILI特異性生物標志物，僅有APAP（乙酰氨基酚，撲熱息痛）-蛋白加合物和吡咯雙烷類生物堿（PA）-蛋白加合物可供使用，這些加合物對DILI有一定的病因診斷價值,但臨床檢測不便，且要注意的是即使可檢測到這類標志物，若沒有合適的人類白細胞抗原（HLA）背景而不能被抗原呈遞細胞（APC）呈遞，或不能作為超抗原，則難以證明是這種藥物引起的肝損傷。服用了這些藥物或植物但未出現肝損傷的患者體內也可能出現這類加合物，因而其在病因診斷方面的實際應用價值十分有限。

DILI的臨床金標準是藥物再刺激試驗（DRT）陽性?；颊呤褂盟幬锍霈F肝損傷，停藥后肝功能異常指標得到恢復，再服藥后又出現指標異常，可以確認是DRT陽性。但必須注意的是雖然陽性DRT強烈支持藥物與肝損傷之間存在因果關系，但由于劑量、療程、批次、生產企業(yè)、合并用藥、個人免疫狀態(tài)等體質改變的影響，陰性DRT絕非排除DILI的有力證據。當存在藥物-蛋白加合物，同時能夠被免疫系統(tǒng)捕獲、處理、激發(fā)免疫反應，才能引起DILI。

不同藥物引起的藥物再刺激試驗陽性的概率并不一致，受到很多因素的影響。2017年Hunt CM等發(fā)表在Hepatology雜志上的文章報道DILI陽性再刺激相關因素顯示，與陽性DRT報告很少或無的藥物相比，有陽性的DRT報告的藥物表現出了顯著的免疫變應性（超敏反應、活性代謝產物和HLA標志物等）和線粒體損傷，伴有一定程度的膽鹽輸出泵（BSEP）抑制。其中氟烷（n=141）、拉帕替尼（n=20）、托伐普坦（n=20）、帕唑帕尼（n=103）、他克林（n=145）、異煙肼/利福平 /吡嗪酰胺（n=220）、咪唑啉嘌呤（n=14）、拉米夫定/地達諾新/司他夫定/齊多夫定（n=11）、阿莫西林/克拉維酸（n=10）等藥物在線粒體功能障礙、膽鹽輸出泵（BSEP）抑制、免疫反應性（超敏反應、活性代謝產物和HLA標志物）等方面基本表現為顯著。呋塞米、曲唑酮HLA標志物（BSEP抑制輕中度）除了HLA標志物不明（無數據），其他報告為無。土三七導致肝竇阻塞綜合征（SOS）的臨床特點十分鮮明，主要是患者肝臟CT或MRI檢查均有“地圖樣”改變，可以據此明確診斷HILI，其他中草藥或西藥均很難得出較為肯定的臨床診斷。

DILI病理學分類中，根據靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內皮細胞損傷。根據臨床分型包括肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型。根據病程分為急性DILI和慢性DILI。急性 DILI 包括小葉性肝炎（輕、中 、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性膽汁淤積、肝竇阻塞綜合征（SOS）/肝小靜脈閉塞癥（VOD）。不管是西藥還是中草藥引起的哪一類肝損傷，都可以出現上述肝病理損傷模式。單純根據DILI病理模式無法判斷其是藥物引起的還是病毒引起的肝損傷，如具備豐富的臨床診斷經驗和扎實的知識可能有助于DILI診斷。

肝細胞損傷型（R≥5）的急性表現為小葉性肝炎，慢性表現為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化。混合型（2＜R＜5）急性表現為混合性肝炎、淤膽型肝炎，慢性表現為膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎、膽汁性肝纖維化、膽汁性肝硬化。膽汁淤積型（R≤2）急性表現為單純性膽汁淤積。肝血管損傷型急性表現為肝竇阻塞綜合征（SOS）/肝小靜脈閉塞癥（VOD），慢性表現為淤血性肝纖維化、淤血性肝硬化、特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）；不同分類之間均有其對應關系。

2015年中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》明確提出了DILI診斷流程，具體介紹如下：當出現血清谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）及總膽紅素（TBil）等指標升高和/或腹水、靜脈曲張等門脈高壓等表現，臨床上要詳細采集用藥史（種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應）、既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史；癥狀特點、體檢所見；以及實驗室檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結果。

在以上檢查結果的基礎上，特別注意對以下幾類疾病與DILI進行鑒別診斷：一是病毒性肝?。杭仔透窝撞《荆℉AV）、戊型肝炎病毒（HEV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）等；二是酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數、谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）比值、谷氨酰轉移酶（GGT）等；三是非酒精性脂肪性肝?。后w質指數（BMI）、腹部B超、血脂測定等；四是自身免疫性肝?。嚎购丝贵w（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（SMA）、γ-球蛋白、免疫球蛋白G4（IgG4）等；五是膽汁淤積性疾?。焊共砍暋T、MRI、磁共振胰膽管水成像技術（MRCP）和內窺鏡逆行胰膽管造影（ERC）等；六是遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等。同時還要鑒別以下情況：一是感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等；二是血流動力學異常：心功能不全、低血壓、休克；三是血管閉塞性疾?。焊鞣N非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等。

排除以上疾病后，再進行RUCAM評分（必要時肝活檢）判斷是否藥物性肝損傷。一方面通過計算R值更準確地判斷 DILI 的臨床類型是肝細胞損傷型（R＞5）、混合型（2≤R≤5）還是膽汁淤積型（R＜2）。另一方面要考慮是否為相對少見的肝血管損傷型DILI。其臨床類型主要包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝?。≒H）、肝血管損傷型巴德-基亞里綜合征（BCS）、特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）以及結節(jié)性再生性增生（NRH）。

對中草藥肝損傷的診斷而言，目前主要是采用排除法而非金標準的診斷方法。具體診斷流程如下：第一步，對肝功異?；颊咴儐柌∈贰⒉轶w、實驗室檢查、影像學檢查、必要時肝組織病理檢查，以排除病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導致的肝損傷；第二步，詢問肝功異常前中草藥及其相關制劑應用史，使用RUCAM量表進行HILI評估，當評分≥3分，進行疑似診斷，如發(fā)生中草藥及其相關制劑再激發(fā)事件，可直接確定HILI診斷。如未發(fā)生中草藥及其相關制劑再激發(fā)事件，在疑似診斷階段，排除與損肝西藥聯合應用，獲取并核實導致肝損傷的中草藥及其相關制劑資料（包括余留藥材、批準文號、處方組成、用法用量等），或鑒定出中草藥基原、排除中草藥混偽品以及有害物質污染，或檢測出體內中草藥特征代謝物，以此得出HILI的臨床診斷，再進一步通過檢測中草藥肝損傷的體內特異性生物標志物確定診斷。

中藥藥源性肝損傷因果關系評估流程具體如下：首先是肝功能生化指標異常，且可排除非藥物性或肝損傷病因?；颊哧愂鲇锌梢蓳p肝中藥應用史且時序關系合理，同時排除其他聯合用藥與肝損傷的因果關系——將其列為可疑HILI——如能獲得并核實可疑損肝中藥，并排除中藥質量問題、用藥差錯等——將其列為HILI可能——如能從患者生物標本中檢測出可疑損肝中藥的原型成份或代謝產物——將其列為HILI很可能——如再獲得實驗室和臨床再評價證據——至此可肯定HILI。如將其列為HILI可能后，獲得再激發(fā)反應陽性結果，可直接肯定HILI。

藥物性肝損傷：評估量表占據主導地位

回顧DILI因果關系評估方案發(fā)展歷程，可以看到其間已有40年的歷史。1978年，日本“肝和藥物”研究會首先推出DILI診斷標準；1988年歐洲提出了Danna方案；1993年國際共識會發(fā)表改良Danna方案（藥物性肝損傷評估量表RUCAM）；1997年Maria方案推出（遜于RUCAM量表）；1981年Naranjo標準（用于ADRs評估）；2004年DDW-Japan（日本肝病學會1993年方案增加LTT）；2007年中華醫(yī)學會消化病分會肝膽學組“急性DILI診治建議”；2009年DILIN研究采用總體判斷法[又稱專家觀點法、結構化專家觀點法（SEOP）]、簡易的總體判斷法（臨床長期習慣使用）；2015年Danan等發(fā)表新版RUCAM量表。

然而RACAM量表中由于R值的算法錯誤，也在一定程度上對臨床實踐造成不利影響。于樂成教授對江蘇地區(qū)近10年DILI文獻進行匯總分析后發(fā)現，共計72篇文獻中錯誤R值有15篇，提示在臨床中總結藥物性肝損傷資料時，一定要采用新的標準才能避免錯誤結論。具體總結如下：1978年采用日本診斷標準3篇；1993年采用RUCAM量表+錯誤R值算法（2003年之前）9篇；2004年采用RUCAM量表+正確R值算法的文獻為3篇；1997年Maria診斷標準9篇（其中錯誤R值算法4篇）；1998年《中華結核和呼吸雜志》抗結核藥物所致藥物性肝炎診斷標準6篇；2004年《實用內科學》藥物性肝損傷診斷標準18篇（其中錯誤R值算法4篇）；2006年中華醫(yī)學會肝病學分會《肝衰竭診治指南》2篇，簡易總體判斷法22篇（其中錯誤R值算法1篇）。

另外，應用RUCAM量表時，要注意其有共有7條評估要素。第一條是用藥/停藥至發(fā)病的時間（潛伏期），第二條是停藥后ALT和ALP的變化趨勢，第三條是危險因素（年齡、飲酒、妊娠），第四條是伴隨用藥分析（同時或先后應用的其他藥物），第五條是其他肝損傷病因的排查（鑒別診斷），第六條是藥物既往肝毒性分析（藥品說明書是否可查到、文獻報告），第七條是非故意再暴露反應（非故意藥物再刺激）。以上每一條評估要素都可計分，采用2015年的評分指標。

具體介紹如下。先看第一條要素，2015年肝細胞型用藥/停藥至發(fā)病的時間如下，從用藥開始：初次用藥5～90d，再次用藥1～15d；初次用藥＜5d或＞90d，再次用藥＞15d。從停藥開始：初次用藥≤15d（慢代謝藥＞15d）。膽汁淤積型/混合型用藥/停藥至發(fā)病的時間如下，從用藥開始：初次用藥5～90d，再次用藥1～90d；初次用藥＜5d或＞90d，再次用藥＞90d。從停藥開始：初次用藥≤30d（慢代謝藥＞ 30d）。

第二條要素，停藥后ALT（谷丙轉氨酶）、堿性磷酸酶（ALP）的變化過程如下：2015年評分指標肝細胞型：8d內ALT下降≥50%，計+3分；30d內ALT下降≥50%，計+2分；無信息（缺乏停藥當日和/或后續(xù)復查的ALT或ALP值）或繼續(xù)用藥，計0分；30d后ALT下降≥50%，計0分；30d后ALT下降＜50%或再次升高，計-2分。膽汁淤積型/混合型：180d內ALP下降≥50%，計+2分；180d內ALP下降＜50%，計+1分；無信息（缺乏停藥當日和/或后續(xù)復查的ALT或ALP值），持續(xù)存在，升高，繼續(xù)用藥，計0分。需要說明的是，去刺激（停藥后）若應用糖皮質激素或熊去氧膽酸（UDCA）等治療，可掩蓋DILI自然病程，應視為無信息，計0分。

第三條要素是危險因素。2015年評分指標肝細胞型DILI：女性飲酒＞20g/d，男性飲酒＞30g/d，計+1分；女性飲酒≤20g/d，男性飲酒≤30g/d，計0分；年齡≥55歲，計+1分；年齡＜55歲，計0分。膽汁淤積型/混合型DILI：女性飲酒＞20g/d，男性飲酒＞30g/d，計+1分；女性飲酒≤20g/d，男性飲酒≤30g/d，計0分；妊娠，計+1分；年齡≥55歲，計+1分；年齡＜55歲，計0分。

第四條要素是伴隨用藥情況：2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型：無伴隨用藥或無信息，計0分；伴隨用藥與發(fā)病時間不相容，計0分；伴隨用藥與發(fā)病時間相容或提示，計-1分；伴隨用藥已知有肝毒性，且與發(fā)病時間相容或提示，計-2分；伴隨用藥肝損傷證據明確（再刺激反應，或驗證試驗陽性），計-3分。對各種伴隨用藥情況務必仔細詢問，并在首次就診時記錄在案；應評估并記錄各種伴隨用藥與肝損傷的暫時相關性和肝毒性特點；對每種藥物/草藥與肝損傷的相關性均應分別獨立進行評估；最終的病因應首先考慮RUCAM評分最高的那種藥物/草藥。

第五條要素是其他肝損傷病因的排查。2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型：組Ⅰ（7類病因）：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、戊型肝炎病毒（HEV）、肝膽US/肝血管多普勒/腔內US/CT/MRC、酒精中毒、近期急性低血壓史（尤其是有潛在心臟疾病時）。組Ⅱ（5類病因）：膿毒癥、轉移性癌、自身免疫性肝炎（AIH） 、慢性乙型肝炎（CHB）/慢性丙型肝炎（CHC）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）/原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、遺傳性肝病等、巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、單純皰疹病毒（HSV）、帶狀皰疹病毒（VZV）。組Ⅱ（5類病因）：一類是膿毒癥、轉移性癌、AIH、CHB/CHC、PBC/PSC、遺傳性肝病等；二是CMV；三是EBV；四是HSV；五是VZV。

第六條要素是藥物既往肝毒性。2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型有3種情況：肝毒性已在產品說明書上標注；肝毒性有報道但說明書未標注；肝毒性未知。臨床應檢查產品使用說明中有無肝毒性的描述，產品說明書描述肝毒性所用術語可能是多樣的；若產品使用說明中無肝毒性描述，應在PubMed、LiverTox、CNKI和Hep Tox等數據庫中以化學名檢索肝毒性。

第七條要素，非故意再暴露反應（陽性結果為DILI臨床診斷金標準）：2015年評分指標肝細胞型：再用該藥前ALT低于5ULN，再次單用該藥后ALT加倍升高；再次給予首次反應時所用的相關藥物，ALT加倍升高；與首次用藥相同的條件下，ALT升高但低于正常值上限（ULN）；其他情況。膽汁淤積型/混合型：再用該藥前ALP低于2ULN，再次單用該藥后ALP加倍升高；再次給予首次反應時所用的相關藥物，ALP加倍升高；在與首次用藥相同的條件下，ALP升高但低于ULN；以及其他情況。

對以上7條要素匯總進行RUCAM總分值評估，對應因果關系分級如下：≤0分可排除；1～2分不可能；3～5分有可能；6～8分很可能；≥9極可能，表示藥物性肝損傷由該藥引起。

對此要進行兩項說明。說明一是DILI生化診斷標準演變史：肝細胞損傷型（R?！?） 2009年之前 ALT＞ 2ULN，2009之后 ALT＞ 3ULN，2011年之后ALT＞5ULN（下列情況均可應用RUCAM進行評估，但應注明這些前提條件：ALT＞5ULN或ALP＞2ULN時，ALT＞3ULN且持續(xù)不能恢復正常時，ALT＞3ULN伴TBIL＞2ULN和/或INR＞1.5時）。膽汁淤積型（R≤2） 2009年前后均ALP＞2ULN，2011年之后ALP＞2ULN?；旌闲停?＜R＜5） 2009年前后均ALP＞2 ULN，2011年之后ALP＞2 ULN，ALT＞5ULN。說明二是R值計算方法的演變及新R值（nR）的出現。1993年～2003年RUCAM（CIOMS）采用的R值算法（R=ALT活性/ALP活性）是錯誤的。2004以后RUCAM、US-DILIN-PS評分指標：R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN），新 R值（n R）=（ALT/ULN）或（AST/ULN）之高者/（ALP/ULN）。值得注意的是，nR適用于以下情況：AST高于ALT者，應用聯苯雙酯、雙環(huán)醇、五味子等制劑導致ALT明顯下降而AST相對不明顯者。

2014年Roble-Diaz M等發(fā)表在Gastroenterology的文獻介紹了nR-Hy's法則+新復合算式預測DILIALF的一項西班牙DILI注冊研究。其中提出了新R值（nR）=（ALT/ULN或AST/ULN之高者）÷（ALP/ULN）。 當 nR ≥ 5，ALT或 AST＞ 3ULN，TBIL＞2ULN時預測DILI-ALF，特異度為67%，敏感性為63%；若在上述基礎上滿足：AST＞17.3ULN，TBIL＞6.6ULN，AST/ALT＞1.5時，預測DILI-ALF的特異度可達到82%，敏感度達到80%。結論是在DILI識別階段，nR-Hy's法則可為預測ALF提供最佳敏感度和特異度之間的平衡，上述新算式可進一步提高預測ALF的敏感度和平衡度。

2017年Hayashi PH等刊于Hepatology的一項美國DILIN前瞻性研究最新數據顯示，nR-Hy's法則較R-Hy's法則分析DILI更有優(yōu)勢。該研究納入的1089例DILI患者中，9.8%（107例）在發(fā)病后2年內死亡。64%（68例）直接死于DILI[包括急性肝衰竭（ALF）74%、慢性肝衰竭13%、慢加急肝衰竭（AoCLF）7%，急性膽汁淤積性肝衰竭6%]。15%（15例）DILI促進死亡，主要死因為膿毒癥、惡性腫瘤、伴有MOF的嚴重皮膚反應。21%（22例）與DILI無關，主要死于惡性腫瘤。2例資料不全。DILI直接或間接致死概率為7.6%（83/1089），其中40%并無ALF過程。相較傳統(tǒng)R-Hy's法則，nR-Hy's法則具有如下優(yōu)勢：對總病死率的預測有更高的PPV值：14% vs. 10%。對26周內的病死率有更強的獨立相關性：危害比 6.2，95%CI=3.4 ～ 11.1 vs.2.2。nRHy's法則較R-Hy's法則更易識別危險因素。

ALT和ALP下降趨勢的正確計算方法如下：ALT水平下降百分比=[（ALT峰值－ALT時值）/（ALT峰值－ULN）]×100%，ALP水平下降百分比=[（ALP峰值－ALP時值）/（ALP峰值－ULN）]×100%。

2015年RUCAM非故意再暴露試驗判斷標準如下：肝細胞損傷型ALTb（再暴露前的基線ALT）＜5ULN，ALTr（再暴露后的ALT）≥2ALTb時為陽性結果；ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb時為陰性結果。膽汁淤積型或混合型肝損傷：ALPb（再暴露前的基線ALP）＜2ULN時，為陽性結果；ALPb≥2ULN為陰性結果；ALPr（再暴露后的基線ALT）≥2ALPb為陽性結果，ALPr≥2ALPb為陰性結果。

于樂成教授認為，2015年RUCAM非故意DRT判斷標準是有缺陷的，其中對肝細胞損傷型ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb時判定為陰性，這個結果太勉強了，建議修改。我們看到再暴露試驗結果，當肝細胞損傷型：ALTb（再暴露前的基線ALT）＜5ULN，ALTr（再暴露后的ALT）≥2ALTb（膽汁淤 積 型 /混 合型：ALTb＜ 2ULN，ALPr≥ 2ALTb）時，應該為強陽性（+3分）結果；肝細胞損傷型：ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb（膽汁淤積型/混合型：ALTb≥2ULN，ALPr≥2ALPb）時，應該為陽性結果（+1或+2分）。肝細胞損傷型：ALTb＜5ULN，ALTr＜2ALTb（膽汁淤積型/混合型：ALPb＜2ULN，ALPr＜2ALPb），應該為陰性結果（0分）。肝細胞損傷型ALTb＜5 ULN、ALTr 未知，或ALTb≥5 ULN、ALTr 未知，應該為無法解釋（0分）。

Hunt CM等在Hepatology雜志報道了近10年來新藥臨床研究對肝細胞損傷型DILI采用的藥物再刺激試驗（DRT）評估方法和判斷標準。初刺激（Challenge）或啟動（Initiation）：可疑藥物應用后90天內發(fā)生ALT≥5ULN，排除其他因素所致肝細胞損傷。除外其他病因，檢查可疑藥物已有的肝毒性信息，評估同時應用的其他藥物的肝毒性。去刺激或停用可疑藥物后肝損傷恢復（例如ALT≤2.5ULN）。再刺激或再次應用可疑傷肝藥物。陽性ALT≥3～5 ULN，陰性ALT水平無變化或ALT＜3 ULN。

藥物再刺激試驗（DRT）的標準做法

藥物再刺激試驗（DRT）應該如何正確開展？目前共有3種藥物再刺激試驗（DRT）方案，這3種方案的評估結果有一定的差異性，臨床應用時易產生混淆。1993年版和2015版RUCAM量表在基線ALT＜5 ULN時，對陽性DRT的判斷保持了很好的一致性。當基線ALT≥5ULN時，根據1993年版RUCAM可能會判斷為陽性DRT，在2015年版RUCAM量表中則被判斷為陰性。值得注意的是，新藥臨床研究中采用的DRT方法僅適用于基線ALT≤2.5ULN的情況，且在此范圍內其對DRT結果的判斷與RUCAM量表的一致性僅約56%，不一致率達到44%，這說明RUCAM量表雖然是一項十分重要的DILI診斷標準，但其在臨床上還有改進的空間。

2015年版RUCAM使用路線中，疑似DILI病例ALT＞5ULN或ALP＞2ULN。初診檢測血清ALT和ALP活性，計算相當于各自ULN的倍數。R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN），R≥ 5時，考慮肝細胞損傷型；R≤2，考慮膽汁淤積型；2＜R＜5，考慮混合型。根據肝損傷的類型，應選擇相應的新版RUCAM量表分析。

于樂成教授根據最新研究結果，提出對2015年版RUCAM使用路線圖的修改建議如下：疑似DILI病例，初診及動態(tài)檢測血清ALT和ALP活性，計算各自升高的倍數。nR=（ALT/ULN和AST/ULN之較高者）/（ALP/ULN），nR ≥ 5，肝細胞損傷型；nR ≤ 2，考慮膽汁淤積型；2＜nR＜5，考慮混合型；根據肝損傷的類型，選擇相應的2015版RUCAM量表分析。ALT＞5ULN或ALP＞2ULN時；ALT＞3ULN且持續(xù)不能恢復正常時；ALT＞3 ULN伴TBIL＞2ULN和/或INR＞1.5時。

RUCAM量表專用操作信息通常供前瞻性分析，除非病史十分明確，一般不適用于回顧性分析，因其信息不全而易致評估結果欠準。通常適用于評估急性肝損傷，用于評估慢性肝損傷時應特別謹慎。通常用于評估特異質肝損傷（IDILI）。一般不適用于而非評估固有型反應（InDILI）和血管損傷型DILI。對同時應用的每一種藥物，均應進行獨立評分；非肝源性ALP升高不能應用RUCAM進行評估；不適用于評估肝損傷發(fā)生在用藥之前的病例。

于樂成教授總結，西藥和中草藥相關肝損傷診斷現狀共同點是，通常缺乏特征性的臨床表現、特異性生物學標志物、特異性的影像學特征、特異性肝損傷病理模式，因而具有相對較高的誤診率和漏診率。遵循相似的診斷思維邏輯，主要依靠排除性診斷法。推薦應用RUCAM量表進行西藥和中草藥與肝損傷關系的因果關系評估，盡管其需要進一步改進。

中草藥相對于西藥相關肝損傷診斷影響因素的特殊性，主要歸納為以下幾點：一是中草藥成分復雜，特別是復方制劑。二是中草藥療程常較長，所致肝損傷較為隱匿，長期應用引起慢性DILI的風險可能高于西藥。三是屬地不同的同名藥材，其成分、藥性和毒性可能存在差異。四是藥用部位不同，其藥性和毒性也存在明顯不同。五是種植和采收季節(jié)對藥性和毒性可能有明顯影響。六是種植過程易受農藥、重金屬、微生物及其毒素、其他雜質等的污染可能影響藥性和毒性評價。七是炮制方法和過程、添加的輔料、包裝材料、儲存和運輸過程不同，可能導致其藥性和毒性改變。值得注意的是，混雜的某些真菌毒素本身就具有很強的毒性。八是同名異物，錯誤采摘使用的情況可能比較普遍。經常出現把土三七當作三七，從而導致嚴重的肝損傷。九是由于成分復雜，導致中草藥制劑較單一化學藥或生物制劑可能涉及更多更復雜的肝損傷發(fā)病機制。十是很多中藥復方制劑中可能既含有肝毒性藥物，又含有具有潛在保肝作用的藥物（例如甘草），后者可能會在某種程度上掩蓋前者的肝毒性。甘草普遍應用于中藥復方制劑，可能會掩蓋復方制劑中有肝毒性的中藥。十一是很多中草藥在上市前沒有經過嚴格的安全性試驗，藥品說明書對其潛在的肝毒性語焉不詳。十二是以祖?zhèn)髅胤交驅＠麨橛?，拒絕公布中草藥方劑的具體成分、含量，導致在發(fā)生肝損傷后很難進行深入分析。十三是許多中草藥藥材較易購得或自采，甚至不被患者認為是中草藥藥材，故而中草藥藥材使用史往往比較隱匿，特別是在作為茶水、保健品等使用時，往往難以問診出來。十四是某些中西藥混合制劑，對西藥的標注不明確。十五是很多不懂中醫(yī)藥的人士開具不合格的中醫(yī)藥方劑。

針對目前的預防西藥和中草藥肝損傷的現狀，于樂成教授提出，可以做到和加強的主要從以下幾個方面著手：一是臨床和基礎研究密切結合，以點帶面，積少成多，從確診病例入手，逐步厘清具體中草藥材與肝損傷的關系。二是積極借助各種“組學”研究，深入揭示DILI/HILI發(fā)病機制，同時尋找新的DILI特異性和敏感性生物標志物。三是RUCAM量表等診斷策略的進一步優(yōu)化，特別是符合中國國情和人種特點的優(yōu)化（RUCAM-China計劃）。四是藥物再刺激試驗（DRT）的試驗條件、方法、結果判斷的標準化。五是肝組織病理學在DILI診斷和鑒別診斷中的價值，及其與臨床生化指標判斷結果不一致的問題。六是大力加強藥物/中草藥安全用藥的科普教育，提高公眾認知，遏止中草藥亂用的不良現象。