曾洪福 楊瑜 吳暉 陳英 陳寧斌 鄒思平 鄭艷彬 王杰松 陳秀容 王暢

[摘要] 目的 觀察以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案一線治療結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床療效及安全性。 方法 選取2012年11月～2017年11月我院收治的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者25例，分別接受GELOX方案、AspaMetDex方案化療，評(píng)價(jià)療效、不良反應(yīng)的發(fā)生率。 結(jié)果 GELOX方案、AspaMetDex方案化療后CR率分別為64.3%、45.5%，3年P(guān)FS分別為85.7%、72.7%，3年OS分別為85.7%、81.8%。兩組的CR、PFS及OS率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白蛋白下降。常見Ⅲ～Ⅳ級(jí)為白細(xì)胞減少及貧血。無過敏反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡。 結(jié)論 以培門冬酶為基礎(chǔ)化療方案一線治療結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效良好，不良反應(yīng)可耐受，可考慮作為ENKTL的一線化療方案。

[關(guān)鍵詞] NK/T細(xì)胞淋巴瘤；化療方案；培門冬酶；療效；安全性

[中圖分類號(hào)] R733.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）30-0071-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of pegaspargase-based chemotherapy in the first-line treatment of extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma. Methods 25 patients with extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma who were admitted to our hospital from November 2012 to November 2017 were selected. They were given GELOX protocol， AspaMetDex protocol， respectively. The efficacy and incidence rate of adverse reactions were evaluated. Results The CR rates of GELOX， AspaMetDex protocols were 64.3% and 45.5%， respectively. The 3-year PFS was 85.7% and 72.7%， respectively， and the 3-year OS was 85.7% and 81.8%， respectively. There were no statistically significant differences in CR， PFS and OS rates between the two groups（P>0.05）. The main adverse reactions were leukopenia， anemia， elevated liver transaminases， elevated bilirubin， and decreased albumin. Common adverse reactions with grades Ⅲ-Ⅳ were leukopenia and anemia. No allergic reactions and treatment-related deaths were observed. Conclusion Pegaspargase-based chemotherapy in the first-line treatment of extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma has a favorable efficacy and the adverse reactions can be tolerated， which can be considered as a first-line chemotherapy protocol for ENKTL.

[Key words] NK/T-cell lymphoma； Chemotherapy protocol； Pegaspargase； Efficacy； Safety

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）常侵及鼻及面中線部器官[1]，臨床呈高度侵襲性，預(yù)后欠佳。在我國約占非霍奇金淋巴瘤的5%～10%，高于歐美[2]。早期患者常接受放化療聯(lián)合治療方案，晚期患者治療以化療為主，但目前無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。治療非霍奇金淋巴瘤的經(jīng)典方案如CHOP、EPOCH方案，因療效欠佳，目前已較少應(yīng)用于治療ENKTL，近幾年，以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案因療效較佳而在臨床推廣應(yīng)用，現(xiàn)將我院相關(guān)資料總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究回顧性分析2012年11月～2017年11月我院收治的25例接受含培門冬酶方案一線化療的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)過組織病理及免疫組化檢查確診；ECOG 評(píng)分均為0～1 分，一般狀態(tài)良好；無心、肝、腎功能不全，均接受2個(gè)周期以上化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴瘤浸潤腦部患者。其中男22例，女3例；年齡13～68歲，中位年齡55歲；Ⅰ期5例，Ⅱ期15例，Ⅲ期1例，Ⅳ期4例。按化療方法不同分為A、B兩組。每個(gè)周期化療前檢測血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、血淀粉酶、EBV-DNA；初次治療前行骨髓穿刺及頭、胸、腹、盆及病灶部位的影像學(xué)檢查（CT、MRI 或 PET-CT）。每2個(gè)周期化療后復(fù)查影像學(xué)評(píng)價(jià)療效。另外，甲氨蝶呤治療后需檢測甲氨蝶呤血藥濃度。

1.2 治療方法

A組采用GELOX化療方案：第1天培門冬酶2000～2500 IU/m2，第1天及第8天吉西他濱 1000 mg/m2，第2天奧沙利鉑130 mg/m2，每21天為1個(gè)周期。B組采用AspaMetDex方案：第1天培門冬酶2500 IU/m2，第2天甲氨蝶呤3 g/m2，第1～4天地塞米松40 mg/d，每21天為1個(gè)周期。Ⅰ～Ⅱ期推薦化療4～6個(gè)周期，Ⅲ～Ⅳ期推薦化療6～8個(gè)周期。

放療：Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合放療，累及野放療劑量4600～5400 cGy，每周5次，分割劑量為1.8～2.0 Gy/d。Ⅲ、Ⅳ期患者僅有單一殘留病灶者行累及野放療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cheson標(biāo)準(zhǔn)[3，4]將近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：所有臨床上、影像學(xué)上可檢測的病灶消失。PR：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小≥50%。SD：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小<50%或者增大<50%。PD：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)增大≥50%或者出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。PFS（Progression-free survival）定義為從治療開始到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。OS（overall survival）定義為從治療開始到患者最終任何原因所致的死亡時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療后不良反應(yīng)采用美國國立癌癥研究所判定標(biāo)準(zhǔn)4.0版（NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)）[5]分為0～Ⅴ級(jí)。Ⅰ級(jí)：輕度不良事件；Ⅱ級(jí)：中度不良事件；Ⅲ級(jí)：重度不良事件；Ⅳ級(jí)：危及生命，需要緊急治療；Ⅴ級(jí)：不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

25例ENKTL患者分為2個(gè)化療組，兩組間臨床特征均衡，具有可比性。主要臨床特征見表1。

2.2近期療效及遠(yuǎn)期生存

所有患者隨訪至2018年3月31日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月（4～64個(gè)月）。4例患者死亡，1例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)?；熀驛組CR率高于B組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合放療后兩組CR率接近，3年P(guān)FS及3年OS無明顯差異。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血、肝功能異常、白蛋白下降。其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少及貧血。除1例患者外，其余患者均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)白蛋白下降。GELOX方案組出現(xiàn)1例胰腺炎，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。所有患者無過敏反應(yīng)及化療相關(guān)性死亡。見表3。

3討論

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型，具有高度侵襲性、臨床進(jìn)展快、預(yù)后差的生物學(xué)特性。發(fā)病與EBV密切相關(guān)[6]，常侵犯上呼吸消化道[7]，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉頭。病理學(xué)上表現(xiàn)為血管中心性病變，瘤細(xì)胞廣泛浸潤血管壁，組織缺血、壞死[8]。故而臨床上常表現(xiàn)為鼻及面部的毀損性病變。由于該病發(fā)病率較低，難以進(jìn)行大型隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，故目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9]。早期患者的治療以放化療結(jié)合為主，晚期患者則以化療為主[10]。

傳統(tǒng)的化療方案包括CHOP方案及蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案，對ENKTL療效欠佳，與ENKTL細(xì)胞產(chǎn)生P糖蛋白導(dǎo)致多藥耐藥有關(guān)[11，12]，目前已較少用于治療ENKTL，而以L-門冬酰胺（L-Asp）、吉西他濱、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）為基礎(chǔ)的化療方案逐漸被嘗試于臨床。Wang L等[13]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性研究，27名Ⅰ/Ⅱ期ENKTL患者接受GELOX（吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬酰胺酶）方案化療，2個(gè)周期后中期評(píng)估時(shí)CR率為56.0%，ORR為93.0%，治療結(jié)束時(shí)CR率為74.1%，ORR為96.3%，在中位隨訪27個(gè)月后，2年P(guān)FS 和OS 均為86%。Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少為33.3%，而Ⅲ～Ⅳ度血小板減少為29.6%。但L-Asp是來源于大腸桿菌的一種異源性蛋白，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)危及生命[14]；且L-Asp半衰期短，需多次使用，因此限制了L-Asp在臨床的應(yīng)用[15]。

培門冬酶是L-Asp的長效制劑[16]，保持L-Asp的生物活性，過敏反應(yīng)卻明顯減少。在一項(xiàng)回顧性研究中，Wang JH等[17]報(bào)告96例Ⅰ～Ⅳ期初診ENKTL接受 GELOX方案化療，中期評(píng)估時(shí)CR率為33.3%，ORR為83.3%，治療結(jié)束時(shí)CR率為60.4%，ORR為90.6%，在中位隨訪17個(gè)月后，3年P(guān)FS為65.4%，3年OS為75.6%。Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少和Ⅲ～Ⅳ度血小板減少分別為18.8%和17.7%。另一項(xiàng)研究中，吳肖志軍等[18]比較GELOX與EPOCH方案化療序貫放療一線治療ⅠE/ⅡE期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，化療后兩組CR率分別為70.4%及41.7%，治療結(jié)束時(shí)兩組CR率分別為96.3%及88.9%，GELOX組3年P(guān)FS及OS分別為77.8%及88.5%，EPOCH組3年P(guān)FS及OS分別為47.6%及56.6%。兩組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少分別為11.1%和27.8%。

本研究以培門冬酶為基礎(chǔ)的兩組化療方案治療Ⅰ～Ⅳ期初診 ENKTL，兩組方案近期療效及遠(yuǎn)期生存相近，好于吳肖志軍等[18]報(bào)道的EPOCH方案臨床療效，但略低于其所報(bào)道的GELOX方案臨床療效，考慮與本研究納入了Ⅲ～Ⅳ期的患者有關(guān)。不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，總體耐受良好，除1例患者外，其余患者均出現(xiàn)了白蛋白下降，考慮與培門冬酶密切相關(guān)，但均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，予以營養(yǎng)支持及補(bǔ)充人血白蛋白后均不影響后續(xù)的治療。B組所有患者均出現(xiàn)了肝功能損害，表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)肝轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高，提示聯(lián)合甲氨蝶呤化療時(shí)需注意肝臟的保護(hù)。但本研究病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察研究。

綜上所述，以培門冬酶為基礎(chǔ)化療方案一線治療ENKTL，取得了較好的近期療效及遠(yuǎn)期生存，耐受性良好，可考慮作為ENKTL的一線化療方案。但本研究病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Li JW，Li Y J，Zhong MZ，et al. Efficacy and tolerance of GELOXD/P-GEMOXD in newly diagnosed nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma：A multicenter retrospective study[J]. Eur J Haematol，2018，100（3）：247-256.

[2] Yao YY，Tang Y，Zhuang Y，et al. Retrospective Study of Pegaspargase，Gemicitabine，Oxaliplatin and Dexamethasone（Peg-GemOD） as a First-Line Therapy for Advanced-Stage Extranodal NK/T Cell Lymphoma[J]. Indian J Hematol Blood Transfus，2017，33（1）：74-81.

[3] Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al. Revised response criteria for malignant lymphoma[J]. J Clin Oncol，2007，25（5）：579-586.

[4] Cheson BD，F(xiàn)isher RI，Barrington SF，et al. Recommendations for initial evaluation， staging，and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma： the Lugano classification[J]. J Clin Oncol，2014，32（27）：3059-3068.

[5] Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）[M].Version 4.0，DCTD，NCI，NIH，DHHS，2010.

[6] Suzuki R. NK/T Cell Lymphoma： Updates in Therapy[J]. Curr Hematol Malig Rep，2018，13（1）：7-12.

[7] Song MK，Chung JS，Yhim HY，et al. Tumor necrosis and complete resection has significant impacts on survival in patients with limited-stage upper aerodigestive tract NK/T cell lymphoma[J]. Oncotarget，2017，8（45）：79337-79346.

[8] Reategui Schwarz E，Oikonomou KG，Reynolds M，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，presenting as refractory pseudomonas aeruginosa facial cellulitis[J]. J Investig Med High Impact Case Rep，2017，5（3）：1560785673.

[9] Yamaguchi M，Suzuki R，Oguchi M. Advances in the treatment of extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type[J].Blood，2018，131（23）：2528-2540.

[10] Yamaguchi M，Miyazaki K. Current treatment approaches for NK/T-cell lymphoma[J]. J Clin Exp Hematop，2017， 57（3）：98-108.

[11] Wen JY，Li M，Li X，et al. Efficacy and tolerance of pegaspargase-based chemotherapy in patients with nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma：A pilot study[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（15）：6275-6281.

[12] Ying Z，Zhu J. Extranodal natural killer/T cell lymphoma：We should and we can do more[J]. Chin Clin Oncol，2015，4（1）：12.

[13] Wang L，Wang ZH，Chen XQ，et al. First-line combination of gemcitabine，oxaliplatin，and L-asparaginase（GELOX） followed by involved-field radiation therapy for patients with stage IE/IIE extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J]. Cancer，2013，119（2）：348-355.

[14] Li L，Zhang C，Zhang L，et al. Efficacy of a pegaspargase-based regimen in the treatment of newly-diagnosed extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J]. Neoplasma，2014，61（2）：225-232.

[15] 馬軍，沈志祥，朱軍，等. 培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤中國專家共識(shí)[J]. 中國腫瘤臨床，2015，42（24）：1149-1158.

[16] Zhou Z，Li X，Chen C，et al. Effectiveness of gemcitabine，pegaspargase，cisplatin，and dexamethasone（DDGP） combination chemotherapy in the treatment of relapsed/refractory extranodal NK/T cell lymphoma：A retrospective study of 17 patients[J]. Ann Hematol，2014，93（11）：1889-1894.

[17] Wang JH，Wang H，Wang YJ，et al. Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine，oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma[J]. Oncotarget， 2016，7（23）：35412-35422.

[18] 吳肖志軍，王華，王科峰，等. GELOX與EPOCH方案化療序貫放療一線治療ⅠE/ⅡE期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效比較[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（6）：864-866.

（收稿日期：2018-07-20）