師 帥 胡元會(huì) 宋慶橋 褚瑜光 石晶晶 汪九重

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100053)

在高脂血癥的形成和發(fā)展中，氧化的脂蛋白有助于血栓形成狀態(tài)的發(fā)展[1]。多個(gè)降脂藥物臨床治療實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)了血清膽固醇水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[2]。且有研究表明[3]，對(duì)高脂血癥有效地控制和治療能夠有效降低死亡率。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之功效，主治中風(fēng)之氣虛血瘀證。目前發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠治療高脂血癥，在臨床中也在一定范圍被使用，但尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道。我們運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療高脂血癥的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，希望提供更有效的循證依據(jù)。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)及CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為Hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Buyang Huanwu decoction；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；補(bǔ)陽(yáng)還五湯；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限截至2017年12月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.2 研究對(duì)象 臨床診斷為高脂血癥的患者[4]，主要研究血脂總療效[5]、血脂水平、安全性。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯(可隨證稍作加減)；對(duì)照組單獨(dú)使用降脂藥物。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 見表1。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 隊(duì)列研究；綜述；干預(yù)措施不符；基礎(chǔ)研究；結(jié)局指標(biāo)不符；重復(fù)發(fā)表。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一條件。

1.5 資料提取 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取和質(zhì)量評(píng)估，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，則與第3位研究者討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3版本軟件。二分類變量(計(jì)數(shù)資料)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。多個(gè)研究結(jié)果間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若各研究間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其原因。使用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到590篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入6篇RCTs，共626例受試者，觀察組344例，對(duì)照組282例。研究地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

2.2 納入研究表 共納入6個(gè)研究。見表2。

2.3 總有效率的Meta分析 有4個(gè)試驗(yàn)[6-9]進(jìn)行了補(bǔ)陽(yáng)還五湯血脂總療效改善率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20，I2=35%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的血脂總療效高于對(duì)照組(RR=1.30，95%CI[1.15，1.48]，P=0.001)，敏感性分析未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。如圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 治療后總膽固醇水平比較 有5個(gè)試驗(yàn)[6-7,9-11]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大(P<0.0003，I2=81%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，并根據(jù)對(duì)照藥物的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與血脂康比較亞組異質(zhì)性降低(P=0.08，I2=61%)，提示與血脂康比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.18，95%CI[-0.50，-0.14]，P=0.28)；與他汀類藥物比較亞組異質(zhì)性降低(P=0.08，I2=67%)，提示與他汀類藥物比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TC水平較低(WMD=-0.62，95%CI[-0.96，0.28]，P=0.0003)。合并分析顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的治療后TC水平低于對(duì)照組(WMD=-0.38，95%CI[-0.68，-0.08]，P=0.01)。見圖3。

2.5 治療后三酰甘油水平比較 有5個(gè)試驗(yàn)[6,7,9-11]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異較大(P<0.00001，I2=86%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)對(duì)照藥物的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與血脂康比較亞組異質(zhì)性降低(P=0.06，I2=64%)，提示與血脂康比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.07，95%CI[-0.31，0.45]，P=0.71)；與他汀類藥物比較亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示與他汀類藥物比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.40，95%CI[-0.79，-0.01]，P=0.05)。合并分析顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的治療后TG水平與對(duì)照組效果接近(WMD=-0.16，95%CI[-0.44，0.12]，P=0.28)。見圖4。

2.6 治療后高密度脂蛋白膽固醇水平比較 見圖5。有5個(gè)試驗(yàn)[6-7,9-11]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)對(duì)照藥物的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與血脂康比較亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示與血脂康比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后HDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.06，95%CI[-0.26，0.38]，P=0.71)；與他汀類藥物比較亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示與他汀類藥物比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后HDL-C水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.06，95%CI[-0.16，0.27]，P=0.61)。合并分析顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的治療后HDL-C水平與對(duì)照組效果接近(WMD=0.05，95%CI[-0.11，0.21]，P=0.55)。見圖5。

2.7 治療后低密度脂蛋白膽固醇水平比較 有5個(gè)試驗(yàn)[6-7,9-11]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大(P<0.00001，I2=98%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)對(duì)照藥物的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與血脂康比較亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示與血脂康比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.47，95%CI[-0.46，-1.39]，P=0.32)；與他汀類藥物比較亞組異質(zhì)性降低(P=0.23，I2=30%)，提示與他汀類藥物比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后LDL-C水平與較低(WMD=-0.48，95%CI[-0.67，-0.29]，P=0<0.00001)。合并分析顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的治療后LDL-C水平與對(duì)照組效果接近(WMD=0.09，95%CI[-0.64，0.82]，P=0.80)。見圖6。

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 納入各研究均未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生。

2.9 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 如圖7所示，納入文獻(xiàn)以中間豎線為中心呈不對(duì)稱分布，說(shuō)明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，但由于文獻(xiàn)中對(duì)總療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的研究較少，仍待數(shù)據(jù)更為完善的文獻(xiàn)補(bǔ)充。

表2 納入研究

圖2 補(bǔ)陽(yáng)還五湯血脂總療效的Meta分析

圖3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TC水平的Meta分析

圖4 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TG水平的Meta分析

圖5 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后HDL-C水平的Meta分析

圖6 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后LDL-C水平的Meta分析

圖7 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療高脂血癥總療效漏斗圖

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能促進(jìn)血管生成[12]，通過(guò)調(diào)控血紅蛋白復(fù)合體、氧轉(zhuǎn)運(yùn)、丙酮酸代謝等治療腦出血后長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損[13]；還可通過(guò)調(diào)控相關(guān)蛋白，改善肺纖維化[14]，促進(jìn)軸突再生[15]；另外在報(bào)道中，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)缺血性卒中[16]、肌肉萎縮[17]、腦卒中后抑郁[18]、腫瘤[19]、Gitelman綜合征[20]等有治療作用。我們?cè)谖墨I(xiàn)檢索過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)目前一些研究應(yīng)用于高脂血癥方面，可能從脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)角度為改善腦血管疾病打下基礎(chǔ)。

我們納入的文獻(xiàn)均來(lái)自國(guó)內(nèi)，質(zhì)量較低，均為期刊文章，根據(jù)漏斗圖描述，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)中對(duì)照組為臨床常見降脂藥物，具有一定代表性。除個(gè)別文獻(xiàn)[6,9]明確隨機(jī)方法外，大多僅提及隨機(jī)分組而未描述具體方法。多數(shù)文獻(xiàn)未提及盲法，可能存在實(shí)施偏倚。各研究的地點(diǎn)、時(shí)間、人群以及藥物、劑量、治療時(shí)間的不同可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，擴(kuò)大異質(zhì)性。我們納入文獻(xiàn)中對(duì)照藥物主要為血脂康與他汀類藥物，而2類藥物存在著成分與制作工藝的區(qū)別，可能帶來(lái)異質(zhì)性和結(jié)果不同的影響，故在遇到異質(zhì)性較大需要進(jìn)行亞組區(qū)分時(shí)，根據(jù)對(duì)照藥物的不同進(jìn)行區(qū)分，發(fā)現(xiàn)該種亞組區(qū)分方法有利于異質(zhì)性降低。

在血脂總療效的評(píng)價(jià)中，補(bǔ)陽(yáng)還五湯與對(duì)照組相比療效較好，但文獻(xiàn)數(shù)量整體較少，我們一定程度認(rèn)可其療效，但更為確切的結(jié)論仍需進(jìn)一步的文獻(xiàn)補(bǔ)充。在血脂指標(biāo)的比較中，顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后TC水平較對(duì)照組降低，治療后TG、HDL-C、LDL-C與對(duì)照藥物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TC和LDL-C水平的比較中，與他汀類藥物比較，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療后水平更低。通過(guò)對(duì)不同對(duì)照藥物的研究進(jìn)行亞組區(qū)分，各項(xiàng)比較中亞組異質(zhì)性均有不同程度降低，如與血脂康比較亞組TC、TG異質(zhì)性降低，與他汀類藥物比較亞組TC、LDL-C異質(zhì)性降低，均不同程度提升了研究的可信度。納入文獻(xiàn)均未報(bào)道補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療高脂血癥的不良反應(yīng)，需要相關(guān)研究提供證據(jù)。我們對(duì)全世界范圍內(nèi)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療高脂血癥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)客觀的收集并進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床決策提供幫助，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究增加說(shuō)服力。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療高脂血癥療效較好，對(duì)TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，對(duì)TC的改善較為明顯，且較他汀類藥物對(duì)TC、LDL-C改善更明顯。故推薦臨床使用，并建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的相關(guān)研究。