肖 飛 張 宇 張玉杰 張春霞 鐘 華 徐旭東 盛 盼 裴學軍 趙 剛 李和林

(1 健民藥業(yè)集團股份有限公司藥物研究院,武漢,430052; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)院外二科,上海,200071; 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院普通外科,北京,102600; 4 北京市順義區(qū)醫(yī)院乳腺甲狀腺科,北京,101300; 5 清華大學附屬華信醫(yī)院普外科,北京,100016; 6 武漢市第五醫(yī)院腫瘤綜合科，武漢430050; 7 武漢市東西湖人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科,武漢,430040; 8 中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟學專業(yè)委員會,北京,100101)

乳腺增生病是一種由內(nèi)分泌功能紊亂而導致的乳腺導管上皮細胞和間質(zhì)纖維組織進行性增生的乳房病。由于此病組織形態(tài)變化的復雜多樣性,所以在組織病理學上的分類迄今尚未統(tǒng)一,但在整體本質(zhì)的認識上漸趨一致[1]。乳腺增生是女性常見病、多發(fā)病之一,其發(fā)病率占乳腺疾病的首位,有調(diào)查顯示近些年來該病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,患者年齡越來越低齡化。據(jù)介紹,70%～80%的女性有不同程度的乳腺增生。近年該病在育齡期婦女檢出率是15%～22.41%,在乳腺疾病普查中占93.72%,在乳腺?？崎T診占50%～70%[2]。

乳腺增生病本質(zhì)上是一種由于乳腺生理性增生與復舊不全而造成的乳腺組織正常結(jié)構(gòu)紊亂。臨床表現(xiàn)為乳房周期性疼痛并可觸及有觸痛腫塊存在的乳腺良性疾病,但乳腺增生病屬于乳腺癌的癌前病變[3]。乳腺增生病因其病理形態(tài)多樣,命名尚不統(tǒng)一。國外多稱乳腺纖維乳腺癥,國內(nèi)多稱乳腺小葉增生癥,而WHO統(tǒng)稱其為良性乳腺結(jié)構(gòu)不良[1,4]。乳腺增生病的治療可以分為西醫(yī)治療、中醫(yī)治療和物理治療[5-7],我國國內(nèi)通常采用中醫(yī)的治療方法,但由于其發(fā)病機制尚未完全明了,至今尚無特效療法[3]。

小金膠囊(0.35 g/粒)是在經(jīng)典名方小金丹的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)而開發(fā)的中藥品種,處方收載于清代王洪緒所著《外科證治全生集》,處方組成為人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨等。臨床上用于治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生等疾病,療效確切[8-10]。目前,關(guān)于該產(chǎn)品治療乳腺增生病的藥物經(jīng)濟學研究尚無報道,本研究擬采用前瞻性真實世界研究方法,通過藥物經(jīng)濟學最小成本、成本-效果、成本-效用等分析方法,評價小金膠囊(0.35 g/粒)不同劑量之間以及不同劑量與對照藥之間的經(jīng)濟性,從經(jīng)濟學角度評價其臨床應用價值,為臨床實際提供合理用藥指導[11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隊列研究設(shè)計,選取2014年5月至2016年8月全國各地14家醫(yī)院參加本研究,包括:中山大學附屬第一醫(yī)院、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)院、武漢市中醫(yī)院、華北石油管理局總醫(yī)院、北京華信醫(yī)院等三級甲等醫(yī)院。共收集患者604例,首次超聲缺失4例,未進行第二次超聲觀測,故排除,共納入分析患者600例,其中小金膠囊隊列共498例、小金丸隊列共102例。由于2組患者基線指標存在實驗組對照度不均衡的情況,與試驗對象特征分散、非隨機化有關(guān),因此需尋找特征變量,進行分層分析。通過與本疾病有關(guān)的2個重要變量(年齡和生育次數(shù))進行分層。見表1。

表1 研究分層情況

1.2 納入標準 1)臨床診斷為乳腺增生病(診斷標準參照中華中醫(yī)外科學會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過“乳腺增生病診斷標準”:乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛,可發(fā)放射至腋下、肩背部,可與月經(jīng)、情緒變化有相關(guān)性,連續(xù)3個月或間斷疼痛3～6個月不緩解;一側(cè)或兩側(cè)乳房發(fā)生單個或多個大小不等、形態(tài)多樣的腫塊,腫塊可分散于整個乳房,與周圍組織界限不清,與皮膚或深部組織不粘連,推之可動,可有觸痛,可隨情緒及月經(jīng)周期的變化而消長,部分患者乳頭可有溢液或瘙癢);2)年齡18～65歲女性;3)服用觀察藥品時間不少于1個月經(jīng)周期。

1.3 排除標準 1)外生理性乳痛及妊娠期、哺乳期藥物引起的乳腺異常;2)疑惡性病變者,或經(jīng)鉬靶X線、活檢、病理報告除外惡性腫瘤;3)月經(jīng)不調(diào)以月經(jīng)周期不確定為表現(xiàn)者;4)治療時間有1個月經(jīng)周期,但是沒有嚴格按照說明書用藥者。

1.4 研究方法 本研究采用流行病學前瞻性真實世界隊列研究:從研究前統(tǒng)一約定的同一時點開始,在樣本醫(yī)院中,研究者選擇小金膠囊或小金丸治療的,全部符合入排標準的乳腺增生患者,以周為單位競爭性入組,每周末統(tǒng)計并通知各中心截至當時的納入情況。本研究計劃共納入600個病例,其中小金膠囊隊列納入前500例,小金丸隊列納入前100例,并進行為期3個月的隨訪調(diào)查。調(diào)查從納入開始,采用調(diào)查表的方法,收集患者成本、效果、效用數(shù)據(jù),包括疼痛評分、增生癥狀評分、增生縮小等結(jié)果(基線時和用藥后)。調(diào)查隨訪時限為3個月。接受小金膠囊治療的進入小金膠囊隊列,限使用健民藥業(yè)集團股份有限公司(國藥準字Z10970132)生產(chǎn)的小金膠囊;接受小金丸治療的進入小金丸隊列,限使用:北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠(國藥準字Z11020677)或成都永康制藥有限公司(國藥準字Z20013119)生產(chǎn)的小金丸。

1.5 治療成本與測算 本研究的成本計算包括直接成本和間接成本,其中,直接成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本為治療方案所耗費的醫(yī)療資源,主要包括醫(yī)生的時間、診療費、治療費、藥費、檢查費、住院費、手術(shù)費、護理費、監(jiān)護費、材料費和其他保健成本等。直接醫(yī)療成本通過收集患者觀察期間治療費用獲取。直接非醫(yī)療成本為患者因?qū)で筢t(yī)療服務而直接消耗的醫(yī)療資源以外的資源,主要包括交通費、食宿費、營養(yǎng)費等。本研究中的直接非醫(yī)療費用通過對患者或患者家屬調(diào)查獲得。間接成本為因疾病造成的患者和其家庭的勞動時間及生產(chǎn)率損失,主要包括患者及其家屬的休學、休工、早亡等所造成的工資損失等。本研究的間接成本通過調(diào)查患者休學、休工時間,根據(jù)人力資本法進行測算。

1.6 效用指標 本研究的效用指標采用質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)來測量受試者在隨訪期間生命質(zhì)量的改善情況,并應用普適量表-歐洲五維健康量表EQ-5D獲得的效用來計算QALYs,以評價各干預措施的療效[12]。QALYs=健康改進的生命質(zhì)量效用值×健康改進維持時間×改進例數(shù)。

1.7 療效判定標準 根據(jù)小金膠囊治療乳腺增生病的特點及目標,確定兩項主要療效評價指標:疼痛分級和增生體積縮小療效分級。疼痛分級:0級:無觸壓痛,無自發(fā)痛;1級:觸壓痛,無自發(fā)痛;2級:自發(fā)痛,以經(jīng)前為主,呈陣發(fā)性;3級:自發(fā)痛,呈持續(xù)性,不影響生活;4級:自發(fā)痛,呈持續(xù)性,放射至腋下、肩背部,影響生活。增生體積:1級:增生腫塊最大直徑≤2 cm;2級:增生腫塊最大直徑2.1～5 cm;3級:增生腫塊最大直徑>5 cm。療效評價標準:治愈:改善率≥90%;顯效:改善率70%～89%;有效:改善率30%～89%;無效:改善率<30%。有效率:(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 經(jīng)濟性評價方法 本研究采用成本-效果分析和成本-效用分析對小金膠囊及對照藥治療乳腺增生病患者進行藥物經(jīng)濟學評價,并進行增量分析,計算增量成本-效果比和增量成本-效用比。

1.9 敏感性分析 藥物經(jīng)濟學評價中常會存在一定的不確定性,故本研究結(jié)果需進行敏感性分析,以評價某些不確定的關(guān)鍵因素在一定范圍內(nèi)的估計值是否會影響結(jié)論的穩(wěn)定性。本次研究由于試驗周期相對較短,故不考慮貼現(xiàn)率,只對成本、效果和效用指標進行單變量敏感度分析。

1.10 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.3進行統(tǒng)計分析。定量指標以例數(shù)、均數(shù)、標均差進行統(tǒng)計描述;分類指標的描述使用各類的例數(shù)和百分數(shù)進行統(tǒng)計描述。根據(jù)分析指標的分布,如資料符合正態(tài)分布,采用參數(shù)檢驗,如資料不符合正態(tài)分布且經(jīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換仍不符合參數(shù)檢驗要求,將采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 效果分析 經(jīng)治療3個月后,4個分層中小金膠囊組和小金丸組的乳房疼痛分級有效率間均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),結(jié)果表明:小金膠囊和小金丸在治療乳房疼痛方面總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)治療3個月后,分層1及分層2中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);分層3中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率分別為34.21%和15.79%,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0063);分層4中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率分別為36.49%和0,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0264)。結(jié)果顯示,在治療增生體積縮小方面,小金膠囊與小金丸在分層1、2差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),分層3、4差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),小金膠囊的療效更好。增生包塊治愈方面,分層1中小金膠囊組和小金丸組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),分層2、分層3及分層4中小金膠囊組和小金丸組間增生包塊治愈率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),小金膠囊在治愈增生包塊療效方面相對于小金丸具有顯著優(yōu)勢。見表2。

2.2 效用分析 小金膠囊和對照藥各分層的效用值改善情況見表2。結(jié)果顯示:在分層1分別為(0.17±0.18)和(0.08±0.14),組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);在分層2分別為(0.18±0.18)和(0.22±0.18),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在分層3分別為(0.17±0.18)和(0.21±0.19),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在分層4分別為(0.19±0.18)和(0.28±0.17),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明小金膠囊對于30歲以下無生育女性患者的改善效用值較對照組高。

表2 效果及效用分析情況

注:與相應分層中的對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 成本分析 小金膠囊和對照藥治療乳腺增生病的總成本情況。結(jié)果顯示,分層1和分層4的總成本小金膠囊組和對照組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中,分層1小金膠囊總成本較對照組高,而分層4小金膠囊總成本較對照組低。分層2和分層3的總成本組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各分層總成本情況元)

注:與相應分層中的對照組比較,*P<0.05

2.4 成本-效果分析 小金膠囊與對照藥治療乳腺增生病疼痛癥狀方面的成本-效果比較情況。分層1小金膠囊和小金丸的成本效果比分別為65.02和22.51,增量成本效果比為4481.81;分層2小金膠囊和小金丸的成本效果比為38.92和43.18,增量成本效果比為7.9,低于小金膠囊的成本效果比,表明增加的成本是值得的,增量分析角度小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層3小金膠囊和小金丸的成本效果比為50.34和43.16,增量成本效果比為1 058.8;分層4小金膠囊和小金丸的成本效果比為49.63和59.38,增量成本效果比為681.30,表明比較于小金膠囊,小金丸疼痛癥狀每改善一個百分比,則需多花費681.30元。因此,小金膠囊在分層2和分層4為經(jīng)濟性優(yōu)勢方案。見表4。

小金膠囊與對照藥治療乳腺增生病增生體積縮小方面的成本-效果比較情況。分層1小金膠囊和小金丸的成本效果比為153.98和33.75,小金丸的成本稍低;分層2小金膠囊和小金丸的成本效果比為72.28和107.96,增量成本效果比為5.1,低于小金丸的成本效果比,增加的成本是值得的,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層3小金膠囊和小金丸的成本效果比為104.01和191.83,增量成本效果比為28.7,低于小金丸成本效果比,增加的成本是值得的,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層4小金丸的效果為0,缺少樣本量,無法比較,小金膠囊的成本效果比為93.75。因此,小金膠囊在分層2和分層3為經(jīng)濟性優(yōu)勢方案。見表4。

2.5 成本-效用分析 成本-效用分析結(jié)果:分層1中小金膠囊相對于小金丸每多獲得一個QALYs的成本為111 153.24,小于2015年3倍人均GDP(148 053.00元),增加的成本可接受,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層2小金丸獲得每個QALYs的成本為14 020.45元,小金膠囊則為17 568.89元,稍高于對照組;分層3小金丸獲得每個QALYs的成本為14 423.81元,小金膠囊為20 931.76元,高于對照組;分層4小金丸獲得每個QALYs的成本為14 845.71元,小金膠囊為18 005.26元,采用增量分析,小金膠囊相對于小金丸每多獲得一個QALYs的成本為36 790,小于3倍人均GDP,增加的成本可接受,小金膠囊為優(yōu)勢方案。見表5。

表4 小金膠囊治療乳腺增生病成本-效果比較

表5 成本-效用比較

2.6 敏感性分析 本次研究對藥品的費用、效果、效用值等主要變量分別做敏感性分析,通過上下浮動10%來觀測敏感性分析對原分析結(jié)果的影響,以判斷原分析的穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),各組敏感性分析均不影響原結(jié)論。

3 討論

國內(nèi)學者認為,單純用西藥治療乳腺增生病,不但療效不確切、復發(fā)率高而且存在不良反應較多的缺點。針對病因?qū)W,西醫(yī)采用女性激素拮抗劑治療乳腺增生病的歷史久遠,許多藥物只能緩解或改善疼痛癥狀,卻不能根治乳腺增生后的病理改變[13]。不同研究結(jié)果間存在較大的差異,說明了目前西醫(yī)采用女性激素拮抗劑治療乳腺增生病療效的不確切。因為西藥療效不確切,長期使用不良反應多,復發(fā)率高,因此西醫(yī)目前還不是治療乳腺增生病首選治療方法[6,14]。

目前對于乳腺增生癥國內(nèi)多推崇中藥治療,中醫(yī)學依據(jù)其臨床癥狀及體征認為本病屬于“乳癖”的范疇。病因病機主要是氣滯、血淤、痰凝、肝腎虧虛,與肝、胃、沖任等脈有密切關(guān)系。疏肝、健脾、利濕、活血是中醫(yī)治療本病的4大要素[15]。近幾年對該病的中醫(yī)藥治療逐漸增多,證明了其療效的穩(wěn)定性。因此,中醫(yī)藥在預防和治療乳腺增生癥方面有著獨特的優(yōu)勢和潛力,隨著研究的深入將來會成為治療乳腺增生癥的主要方法。

小金膠囊用于治療乳腺增生病已在臨床上取得較好的效果,并且不良反應小[16]。本研究從有效性和經(jīng)濟性角度系統(tǒng)分析了該品種在治療乳腺增生病方面的優(yōu)勢。通過基線數(shù)據(jù)的分析,對研究對象進行分層,分別予以統(tǒng)計分析。研究結(jié)果表明,小金膠囊和小金丸在治療乳腺增生疼痛癥狀方面,療效相當,小金膠囊在生育次數(shù)大于1次的女性更具有經(jīng)濟性,為優(yōu)勢方案。在治療乳腺增生體積縮小方面,小金膠囊在治療>30歲的患者時療效更具有療效優(yōu)勢,對于年齡<30歲并生育次數(shù)≥1、年齡>30歲人群中小金膠囊更具有經(jīng)濟性,為優(yōu)勢方案。小金膠囊在治愈增生包塊療效方面相對于小金丸具有顯著優(yōu)勢。改善生命質(zhì)量方面,小金膠囊能更好的提高年齡不超過30歲未生育的女性患者人群的健康狀況,小金膠囊為優(yōu)勢方案,更具有經(jīng)濟性,值得臨床推薦。此外,研究未觀察到小金膠囊的不良反應。