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替吉奧與奧沙利鉑新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療進展期胃癌*

2018-11-22 09:33:46劉慶國馬曉龍李敏哲
中國微創(chuàng)外科雜志 2018年11期
關鍵詞:切除率胃癌輔助

劉慶國 沈 薦 馬曉龍 李敏哲**

(唐山市工人醫(yī)院胃腸外科,唐山 063000)

根據(jù)中國癌癥統(tǒng)計2015年報道,國人胃癌發(fā)病率及病死率均僅低于肺癌,位居第2位[1]。2015年中國胃癌預估發(fā)病67.91萬例,其中男性47.77萬例、女性20.14萬例;預估總死亡49.80萬例,其中男性33.93萬例、女性15.87萬例。手術(shù)切除是目前治療進展期胃癌的主要方式。相對于直接手術(shù),術(shù)前新輔助化療,可以顯著縮小原發(fā)腫瘤,減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提高手術(shù)R0切除率,改善胃癌患者的預后[2,3]。本研究回顧性分析我科2014年1月~2016年12月71例進展期胃癌的臨床資料,探討應用SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療進展期胃癌的臨床療效。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

71例首發(fā)癥狀:腹痛腹脹36例,上消化道出血16例,腹部包塊10例,無明顯癥狀體檢胃鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤9例。根據(jù)患者意愿確定是否行新輔助化療或直接手術(shù):34例術(shù)前予SOX方案新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)為新輔助組,37例直接行腹腔鏡手術(shù)為手術(shù)組。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05),有可比性,見表1。

病例選擇標準:①術(shù)前經(jīng)胃鏡病理,確診為胃腺癌;②術(shù)前經(jīng)超聲胃鏡、全腹增強CT檢查確定腫瘤浸潤深度為T2~T4a,且無遠處臟器轉(zhuǎn)移;③年齡18~70歲;④既往無其他惡性腫瘤史,無化療史;⑤能耐受化療。排除標準:①既往曾行腹部手術(shù),腹腔廣泛粘連;②新輔助組術(shù)前未能完成2個周期化療。

表1 2組一般資料比較

*入院時影像學初次評估

1.2 方法

所有病例化療及手術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2.1 化療方案 新輔助化療采用SOX方案:3周為1周期;第1天,奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注2 h;第1~14天口服替吉奧(S-1),體表面積<1.5 m2服用80 mg/d,體表面積≥1.5 m2服用120 mg/d,分早晚2次服用。如果化療期間出現(xiàn)3、4級血液系統(tǒng)不良反應,或2、3、4級非血液系統(tǒng)不良反應,每種化療藥物劑量減少80%。在第3個周期前進行影像學檢查,按照實體瘤療效評價標準RECIST(1.1版)[4]進行評估,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進展(progress disease,PD)。出現(xiàn)PD,轉(zhuǎn)為手術(shù)治療;排除PD,再行2個周期化療,手術(shù)于末次化療結(jié)束1個月后進行。術(shù)后所有患者行SOX方案化療,除術(shù)后早期死亡患者,余患者圍手術(shù)期化療共8個周期。

1.2.2 手術(shù)方法 手術(shù)由同一組醫(yī)師施行。氣管插管靜脈全麻,平臥分腿位。先行腹腔鏡探查,如果發(fā)現(xiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移終止手術(shù),如無腹腔廣泛轉(zhuǎn)移,依據(jù)《日本胃癌處理規(guī)約2010》[5]規(guī)定行D2胃癌根治術(shù)。腹腔鏡胃癌根治術(shù)采用五孔法置入trocar,術(shù)者位于患者左側(cè),助手位于患者右側(cè),扶鏡手位于患者兩腿間。確定腫瘤位置,腫瘤位于胃中部及上部,行全胃切除,操作步驟按文獻[6]報道進行:打開胃結(jié)腸韌帶,進入小網(wǎng)膜囊,沿胰頭表面解剖胃十二指腸動脈,于根部切斷胃網(wǎng)膜右動、靜脈,清掃第6組淋巴結(jié);顯露胰尾,游離結(jié)腸脾曲,于根部切斷胃網(wǎng)膜左動、靜脈,清掃第4sb組淋巴結(jié);將胃上翻,解剖脾動脈近端,清掃第11p組淋巴結(jié);顯露腹腔干,清掃第9組淋巴結(jié);于根部切斷胃左動、靜脈,清掃第7組淋巴結(jié);牽拉胰腺,顯露肝總動脈,清掃第8a組淋巴結(jié);切開肝十二指腸韌帶被膜,解剖肝固有動脈前方及外側(cè),清掃第12a組淋巴結(jié);于根部切斷胃右動、靜脈,沿胃小彎向賁門分離,清掃第3、1組淋巴結(jié);裸化脾動脈,清掃第10、11d組淋巴結(jié);于根部切斷胃短血管,清掃第4sa組淋巴結(jié);沿胃大彎向上游離至賁門,清掃第2組淋巴結(jié),游離食管下段3 cm;于幽門遠端3 cm切斷十二指腸,取上腹部正中輔助小切口,取出標本,Roux-en-Y法重建消化道。如果腫瘤位于胃下部,行遠端胃大部切除,清掃第1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a組淋巴結(jié)。

1.3 觀察指標

術(shù)前新輔助化療療效:CR+PR為有效,CR+PR+SD為疾病控制。術(shù)前新輔助化療不良反應情況依照WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準[7]判定。R0切除率、中轉(zhuǎn)開腹例數(shù)、手術(shù)時間(以麻醉記錄單為準)、術(shù)中出血量(記錄吸引器回收血量)、術(shù)中輸血例數(shù)、手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后胃腸功能恢復時間、術(shù)后住院時間(出院標準為患者無明顯發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適癥狀,腹腔引流管已拔除,能經(jīng)口進半流食,排便正常)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后病理(腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級)。

1.4 術(shù)后隨訪

采用門診和電話詢問方式進行隨訪,每2個月隨訪一次,了解患者術(shù)后生存情況,隨訪時間截至2017年12月。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療組的療效評估

新輔助組26例完成4周期化療,8例完成2周期化療;CR 3例、PR 15例、SD 14例、PD 2例,有效率52.9%(18/34),疾病控制率94.1%(32/34)。新輔助組患者化療后不良反應情況見表2,所有不良反應經(jīng)藥物對癥處理后均得到明顯緩解。

表2 新輔助組不良反應發(fā)生情況

2.2 手術(shù)情況

術(shù)中先行腹腔鏡探查,新輔助組3例發(fā)現(xiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移,手術(shù)組7例,此10例行開關術(shù),其余行胃癌根治術(shù),術(shù)后病理均為胃癌。新輔助組30例(88.2%)R0切除(術(shù)后病理標本切緣無癌細胞殘留),明顯高于手術(shù)組25例(67.6%),見表3。2組中轉(zhuǎn)開腹、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血、手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后胃腸功能恢復時間、術(shù)后住院時間無顯著性差異(P>0.05),見表4。

表3 2組手術(shù)情況比較

表4 2組術(shù)中、術(shù)后情況比較

2.3 術(shù)后恢復情況

新輔助組14例發(fā)生20次并發(fā)癥,手術(shù)組13例發(fā)生17次并發(fā)癥,見表5。2組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異[45.2%(14/31)vs. 43.3%(13/30),χ2=0.021,P=0.886]。

表5 2組術(shù)后并發(fā)癥情況

2.4 術(shù)后病理

新輔助組術(shù)后病理腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級情況明顯優(yōu)于手術(shù)組,見表6。

表6 2組病理情況比較

2.5 術(shù)后生存情況

新輔助組術(shù)后隨訪2~36個月,手術(shù)組術(shù)后隨訪2~40個月。2組生存曲線見圖1,無顯著性差異(χ2=2.488,P=0.115)。

圖1 2組Kaplan-Meier曲線比較

3 討論

新輔助化療可以提高很多實體腫瘤手術(shù)R0切除率,如直腸癌和乳腺癌。胃癌的主要治療方式仍然是手術(shù)切除,新輔助化療也能使胃癌患者從中獲益[8]。

1993年Songun等[9]最先報道胃癌術(shù)前新輔助化療的隨機對照試驗,化療方案是FAMTX(5-FU+阿霉素+氨甲蝶呤),這是當時胃癌化療的金標準,這項研究因沒有達到預期提高15% R0切除率的目標而提前終止。20世紀90年代末,歐洲進行了一系列評估胃癌新輔助化療療效的Ⅲ期臨床試驗,在一些試驗中,由于患者選擇標準過于嚴格,導致了較低的獲益,不得不過早終止試驗,如德國EORTC 40954試驗[10]和意大利SWS-SAKK-43/99試驗[11]。EORTC 40954試驗新輔助化療方案為PLF(順鉑+亞葉酸鈣+5-FU),新輔助化療雖能明顯提高手術(shù)R0切除率(81.9% vs. 66.7%,P=0.036),但沒有使胃癌患者生存獲益(HR=0.84,95%CI:0.52~1.35,P=0.466),且接受新輔助化療的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率均高于直接手術(shù)者。SWS-SAKK-43/99試驗新輔助化療方案為TCF(多西紫杉醇+順鉑+5-FU),在此研究中新輔助化療沒能提高手術(shù)R0切除率(85% vs 91%,P>0.05)。只有來自英國的MAGIC試驗[2]和法國的FFCD 9703試驗[3]獲得成功。MAGIC試驗新輔助化療方案為ECF(表柔比星+順鉑+5-FU),新輔助化療能明顯提高患者5年總體生存率(36% vs. 23%,HR=0.75,95%CI:0.60~0.93,P=0.009)。FFCD 9703試驗新輔助化療選用FP方案(5-FU+順鉑),結(jié)果同樣使5年總體生存率提高(38% vs. 24%,HR=0.69,95%CI: 0.50~0.95,P=0.02)。來自日本的Ⅱ期臨床COMPASS試驗[12]顯示,應用CS方案(順鉑+S-1)、PC方案(紫杉醇+順鉑)4個療程新輔助化療后,可以將術(shù)后病理完全緩解率提高10%。

S-1是氟尿嘧啶衍生物口服制劑,包括5-FU前體物質(zhì)替加氟(FT)和兩類調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXo)。FT具有良好的口服生物利用度,能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU;CDHP能夠抑制從FT釋放出來的5-FU的分解代謝,有助于維持較高的5-FU血藥濃度;Oxo在胃腸道組織中分布濃度較高,且能夠阻斷5-FU磷酸化,故能提高5-FU在胃腸道組織中的血藥濃度,降低5-Fu毒性的作用[13]。多個Ⅲ期臨床試驗顯示,對于進展期胃癌,S-1單藥口服療效不劣于靜脈注射5-FU[14],CS方案優(yōu)于S-1單藥[15],SOX方案不劣于CS方案,且安全性更好,可替代CS方案[16]。本研究術(shù)前給予SOX方案新輔助化療,效果顯著,有效率52.9%(18/34),疾病控制率94.1%(32/34),且毒副作用較低,3級不良反應主要為惡心嘔吐(23.5%,8/34)、中性粒細胞減少(5.9%,2/34)及貧血(5.9%,2/34),藥物對癥治療后癥狀均得到明顯改善,未發(fā)生嚴重的4級不良反應。

相對于開腹胃癌根治術(shù),腹腔鏡手術(shù)能獲得相同的淋巴結(jié)清掃效果和總體生存率,且術(shù)中出血更少、術(shù)后疼痛輕、腸道功能恢復快、住院時間短[6、17~19],已成為首選的手術(shù)方式之一。本研究新輔助化療能使大多數(shù)胃癌瘤體縮小,3例CR,15例PR,手術(shù)操作因此更加簡便。化療后大量腫瘤細胞死亡的同時,局部纖維組織會迅速增生,血供極其豐富,使手術(shù)創(chuàng)面出血傾向增高,需要術(shù)者操作時動作更加輕柔,止血徹底。2組腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹率、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目無明顯差異(P>0.05),2組術(shù)后胃腸功能恢復時間、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率也無顯著性差異(P>0.05),但新輔助化療后手術(shù)R0切除率明顯提高(χ2=4.336,P=0.037)。新輔助組累積生存率高于手術(shù)組,但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.488,P=0.115),可能與樣本量過小及隨訪時間尚短相關。

總之,對于進展期胃癌,行SOX方案新輔助化療,安全有效,可以使腫瘤降級降期,提高腹腔鏡手術(shù)R0切除率,但遠期療效尚需進一步隨訪觀察。

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