李偉，王梅，董雪，呂梁，付興根，王德忠

（山東省滕州市中心人民醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，山東 滕州 277500）

2型糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，常導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，即“糖尿病腦病”，與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[1-4]。近年來(lái)，許多研究表明2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)是同齡非糖尿病患者的3倍，而糖尿病是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。本研究旨在對(duì)比分析利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30與單純應(yīng)用門冬胰島素30在控制血糖、降血脂、改善糖尿病患者認(rèn)知功能方面的臨床療效以及高血壓對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2014年9月-2016年1月于山東省滕州市中心人民醫(yī)院住院的2型糖尿病患者132例。其中，男性79例，女性53例，年齡（60±7）歲，糖尿病病程（6.8±1.6）年，受教育年限（13.3±3.1）年，均符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病符合1999年WHO公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～80歲；③認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)符合“中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)”[7]和美國(guó)精神疾病統(tǒng)計(jì)和診斷手冊(cè)；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的全身疾?。ǜ文I功能不全，血液系統(tǒng)疾病，自身免疫病等）；②引起認(rèn)知功能改變的其他疾病如腦血管病史、腫瘤、感染、中毒、創(chuàng)傷、先天性癡呆等；③嚴(yán)重心臟疾病，依賴藥物或酒精，糖尿病酮癥酸中毒，低血糖；④不能進(jìn)行有效的認(rèn)知功能測(cè)試或服用影響認(rèn)知功能藥物的失隨訪。本研究由醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 材料收集及實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)納入的每個(gè)研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)的問診和檢查，包括年齡、性別、受教育程度、職業(yè)、糖尿病家族史、既往史、吸煙史、飲酒史、身高、體重、發(fā)病年齡、病程、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、 餐 后 2 h血糖 水平（2 hour postprandial blood glucose, 2hPPG）、三酰甘油（Triacylglycerol, TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）等，調(diào)查近2個(gè)月內(nèi)患者糖化血紅蛋白水平、治療用藥、低血糖及發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒情況。

1.2.2 治療分組 根據(jù)患者住院床號(hào)將納入的132例2型糖尿病患者隨機(jī)分組，其中奇數(shù)床號(hào)患者納入門冬胰島素30治療組（對(duì)照組，66例），偶數(shù)床號(hào)患者納入利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30治療組（實(shí)驗(yàn)組，66例）。對(duì)兩組患者進(jìn)行藥物治療，1年后隨訪比較治療前后患者血糖、血脂水平及認(rèn)知功能程度的變化情況。

1.2.3 評(píng)估指標(biāo) ①采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表（MMSE）分別于治療前、治療后12個(gè)月評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能；②采用北京版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、抽象、延遲回憶、定向等11項(xiàng)檢查內(nèi)容以反映患者的8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，其中≥26分為正常；③采用中國(guó)科學(xué)院版的臨床記憶量表（CMS）評(píng)價(jià)記憶功能，包括指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)及人像特點(diǎn)回憶5項(xiàng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者一般臨床資料比較

實(shí)驗(yàn)組在年齡、性別、受教育程度、體重指數(shù)（body mass index, BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、發(fā)病病程以及合并癥方面，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 治療前后兩組患者生化指標(biāo)和體重指數(shù)的比較

治療前，實(shí)驗(yàn)組的血糖指標(biāo)（FBG、HbA1c、2 hPPG）、血脂指標(biāo)（TG、LDL）及BMI與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)1年的治療后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者FBG、2 hPPG、HbAlc、TG、LDL及BMI與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），均較治療前下降。治療后實(shí)驗(yàn)組的FBG、HbAlc、BMI與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降。見表2。

2.3 兩組患者認(rèn)知功能的比較

治療前，兩組患者的認(rèn)知功能量表MMSE、MoCA和CMS總分的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1年后，隨訪發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的認(rèn)知功能量表MMSE、MoCA、CMS總分低于治療前；且實(shí)驗(yàn)組MMSE、MoCA、CMS總分，指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)的評(píng)分結(jié)果與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組。在無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)回憶水平、圖像自由回憶評(píng)分中，實(shí)驗(yàn)組的認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），實(shí)驗(yàn)組稍大于對(duì)照組。見表3。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較（n =66）

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)和體重指數(shù)的比較（n =66，±s）

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)和體重指數(shù)的比較（n =66，±s）

組別 FBG/（mmol/L） HbA1c/% 2h PPG/（mmol/L） TG/（mmol/L） LDL/（mmol/L） BMI/（kg/m2）實(shí)驗(yàn)組治療前 8.4±1.9 8.6±1.7 12.9±2.4 3.1±1.9 3.9±1.6 28.9±2.8治療后 6.3±1.5 6.0±1.8 8.1±1.7 2.3±0.8 2.8±0.6 28.9±2.8 t值 5.449 7.506 6.726 3.703 3.709 2.250 P值 0.001 0.001 0.0001 0.003 0.001 0.014對(duì)照組治療前 8.6±1.6 9.0±2.5 13.4±3.2 2.9±1.6 4.2 ±1.8 30.1±4.2治療后 7.4±1.1 7.6±1.6 7.8±1.5 2.0±0.4 2.9±0.7 30.0±4.2 t值 2.945 2.781 7.832 3.987 3.783 2.301 P值 0.002 0.008 0.001 0.001 0.001 0.025

表3 兩組患者認(rèn)知功能量表測(cè)試結(jié)果的比較（n =66，分，±s）

表3 兩組患者認(rèn)知功能量表測(cè)試結(jié)果的比較（n =66，分，±s）

組別 MMSE MoCA CMS 指向記憶 聯(lián)想學(xué)習(xí) 無(wú)意義圖形再認(rèn) 人像特點(diǎn)回憶 圖像自由回憶實(shí)驗(yàn)組治療前 24.5±2.3 23.9±3.5 70.5±10.8 13.2±3.8 6.7±2.6 11.2±5.1 12.5±5.2 11.8±4.4治療后 26.9±3.5 27.1±4.4 80.9±12.2 14.5±4.4 7.0±4.3 12.0±4.8 13.4±3.7 12.3±6.2 t值 -2.110 -2.598 -2.328 -2.149 -0.874 -0.715 -1.429 -0.613 P值 0.038 0.011 0.025 0.057 0.323 0.172 0.151 0.207對(duì)照組治療前 23.4±1.9 22.6±2.7 61.5±9.6 12.8±3.0 5.0±2.2 10.8±2.5 11.5±3.1 10.9±5.0治療后 25.0±2.8 25.3±3.3 70.6±10.1 13.7±2.9 6.4±4.5 11.8±3.4 12.8±4.0 11.7±6.0 t值 -2.358 -2.249 -2.645 -2.338 -2.297 -1.749 -2.100 -0.682 P值 0.039 0.026 0.019 0.023 0.021 0.128 0.065 0.198

3 討論

2型糖尿病是最常見的慢性疾病之一，是一種可累及全身多個(gè)組織、器官結(jié)構(gòu)及功能的系統(tǒng)性疾病[8-9]。近年來(lái)，認(rèn)知功能障礙逐漸成為神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌以及老年醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)，許多研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病引起的胰島素抵抗、胰島素受體數(shù)量減少與結(jié)合能力下降、高血糖、高血壓、血脂異常等，會(huì)導(dǎo)致患者胰島素相關(guān)的信號(hào)通路傳導(dǎo)受損，大腦對(duì)葡萄糖的利用效率降低，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知功能[10-12]。因?yàn)橐葝u素不僅可以通過血-腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且還能夠在大腦內(nèi)合成，參與大腦葡萄糖代謝，影響神經(jīng)系統(tǒng)作用的發(fā)揮，且與記憶、聯(lián)想等認(rèn)知功能相關(guān)，故控制血糖水平達(dá)到良好、平穩(wěn)是延緩糖尿病進(jìn)程的基本治療措施。但二甲雙胍或磺脲類藥物難以維持血糖長(zhǎng)期處于穩(wěn)定水平，而胰島素長(zhǎng)期使用，由于患者配合程度等問題，可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)低血糖、體重增加或高胰島素血癥等。門冬胰島素30含有30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素，能有效控制餐后血糖，減少夜間低血糖[13]。但由于其配比固定且中效胰島素覆蓋時(shí)間較短，易出現(xiàn)黃昏或黎明高血糖現(xiàn)象。利拉魯肽是一種基于人胰高糖素樣肽1（GLP-1）的內(nèi)源性腸促胰島素激素，具有促進(jìn)胰腺B細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性分泌胰島素，同時(shí)以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高血糖素分泌的雙重作用[14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組治療后血糖、血脂指標(biāo)，以及體重指數(shù)均較治療前下降，且治療后實(shí)驗(yàn)組的FBG、HbAlc、BMI較對(duì)照組下降，這說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30在控制血糖、降血脂、改善體質(zhì)指數(shù)方面的臨床療效優(yōu)于單純的門冬胰島素30，這與潘長(zhǎng)玉等[15]研究結(jié)果相一致，可能的解釋為利拉魯肽不同于常規(guī)降糖藥，其通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，控糖效果更為顯著。此外，利拉魯肽還可抑制胃腸蠕動(dòng)，消減患者食欲，進(jìn)而控制體重，改善患者預(yù)后。

藥物治療1年后，隨訪發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組MMSE、MoCA、CMS總分，指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)評(píng)分結(jié)果均高于對(duì)照組。這可能與實(shí)驗(yàn)組控糖、降脂、控制體重的臨床療效較對(duì)照組更為顯著有關(guān)，意味著糖尿病血糖良好的控制情況是維持認(rèn)知功能正常的保護(hù)因素，即血糖控制越好，認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)愈低，這與先前的研究相一致[16]。推測(cè)可能是因?yàn)槔旊哪苡行г黾犹悄虿』颊叻置谝葝u素，調(diào)節(jié)糖代謝和胰島素信號(hào)通路，降低血糖水平；同時(shí)，利拉魯肽能抑制腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加腦內(nèi)胰島素受體表達(dá)，調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，進(jìn)而改善患者的認(rèn)知功能[17]。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30在控制血糖、降低血脂、改善體重指數(shù)方面的臨床療效優(yōu)于單純的門冬胰島素30，且能有效改善糖尿病患者認(rèn)知功能。高血壓對(duì)認(rèn)知功能損害起協(xié)同作用，控制血糖的同時(shí)有效地降低血壓水平，有助于改善糖尿病患者認(rèn)知功能。