，

心臟是高血壓主要靶器官之一，21世紀(jì)心力衰竭基礎(chǔ)病因中高血壓占比12.9%[1]，高血壓性心臟病成為繼缺血性心臟病、腦血管疾病之后的第三大死因[2]。目前針對高血壓早期心臟損害使用單純西藥治療作用靶點(diǎn)局限，藥物副反應(yīng)發(fā)生率較高。潛陽育陰顆粒為江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，前期大量研究證實了潛陽育陰顆粒在降壓、改善血壓變異性[3-4]以及高血壓腎臟保護(hù)方面[5-7]的確切臨床療效，并主要就氧化應(yīng)激與系統(tǒng)炎癥方面對其作用機(jī)制進(jìn)行探討[8]。二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(2D-STI)是超聲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展起來的新技術(shù)，可定量評估整體及局部心肌運(yùn)動，為高血壓心臟功能損害提供了更加敏感的評估方法。本研究旨在利用2D-STI技術(shù)提供的心肌縱向應(yīng)變(LS)參數(shù)，評估潛陽育陰顆粒對高血壓病人左室收縮功能早期損害的改善作用，為臨床防治高血壓心臟損害提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年5月—2016年7月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院心血管內(nèi)科門診及住院的原發(fā)性高血壓病人共57例，符合《中國高血壓防治指南(2010修訂版)》[9]高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)陰虛陽亢證辨證標(biāo)準(zhǔn)；服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物有效，必要時加用鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物，可使血壓控制達(dá)標(biāo)(<140/90 mmHg)；超聲心動圖Simpson法測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>50%，并且收縮期左室縱向總應(yīng)變(GLS-Avg)<-18%(絕對值)；年齡18歲～80歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓，合并有嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和其他系統(tǒng)原發(fā)性疾病，精神病病人，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者，胸廓畸形、肥胖、肺氣干擾重等二維圖像顯示欠佳者。

1.3 分組資料 試驗組共納入32例，對照組共納入25例。試驗組，男20例，女12例；年齡(51.10±10.44)歲；病程(9.30±8.68)年，體重指數(shù)(BMI)為(25.24±2.59)kg/m2。對照組，男12例，女13例；年齡(49.00±11.82)歲；病程(8.15±7.75)年；BMI為(25.08±3.15)kg/m2。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，兩組病例性別、年齡、病程及BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。試驗組完成半年隨訪25例，對照組完成半年隨訪14 例。

1.4 治療方案 按照《中國高血壓防治指南(2010修訂版)》[9]高血壓治療原則，兩組病人均給予一般治療及藥物治療。一般治療包括合理膳食、戒煙限酒、適當(dāng)活動、控制體重、緩解精神壓力等，合并其他并發(fā)癥時對癥處理。兩組病人以ACEI/ARB，必要時加用CCB作為西醫(yī)基礎(chǔ)藥物治療，使血壓控制達(dá)標(biāo)(<140/90 mmHg)。試驗組在此基礎(chǔ)上口服潛陽育陰顆粒10 g，每日2次。潛陽育陰顆粒的處方由鬼針草、制何首烏、酒萸肉、玄參、澤瀉、川牛膝等中藥有效部位組成。兩組療程及隨訪均為6個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002年修訂版)》[10]中“中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則”中癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)，對主、次癥行量化積分，主癥為眩暈、腰酸、膝軟、頭痛、五心煩熱，次癥為心悸、健忘、耳鳴、失眠、舌紅少苔、脈弦細(xì)而數(shù)。根據(jù)其表現(xiàn)分為無、輕、中、重程度不同，主癥計0、2分、4分、6分，次癥計0、1分、2分、3分。記錄治療前后證候總積分，并計算療效指數(shù)。

1.5.2 血壓及心率(HR) 血壓測量，病人休息15 min后取坐位，采用柯氏聽診法、標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計測定右上臂肱動脈血壓，連續(xù)測量3次取平均值。以治療前1周內(nèi)的測量值為初始血壓。以療程末1周的測量值作為療效評定血壓。心率測量，病人休息15 min后取臥位，用心電圖機(jī)記錄，選擇Ⅱ?qū)?lián)，描記20個心動周期，用平均R-R間期計算HR。治療前后由專人各測1次。

1.5.3 常規(guī)超聲心動圖測量指標(biāo) 受試者于治療前后由一位專業(yè)醫(yī)師采用美國GE VIVID E9型心臟彩色多普勒超聲儀測量。操作步驟：病人左側(cè)臥位，囑平靜呼吸，連接同步心電圖，常規(guī)測量獲取舒張期室間隔厚度(IVSd)、左室后壁厚度(LVPWd)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、舒張早期峰值(E)、舒張晚期峰值(A)，計算E/A比值，用Simpson雙平面法測量LVEF；采用組織多普勒技術(shù)測量二尖瓣環(huán)側(cè)壁(L)及室間隔(S)的舒張早期峰值速度(e′)，計算平均E/e′=2E/[e′(L)+e′(S)]；同時獲取心尖四腔觀、三腔觀、兩腔觀連續(xù)3個心動周期動態(tài)圖像，存儲待分析。用Devereux公式計算：左心室質(zhì)量(LVM)(g )=1.04×[(IVSd+LVPWd+LVIDd)3-(LVIDd)3]-13.6；左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)(g/m2)=LVM/BSA；BSA(m2)=0.006 1×身高(H) (cm)+0.012 8×體重(W) (kg)-0.152 9>。

1.5.4 2D-STI分析 2D Strain分析軟件對圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，手動選取三腔觀動態(tài)圖像，確定間隔二尖瓣環(huán)、側(cè)壁二尖瓣環(huán)、心尖內(nèi)膜頂點(diǎn)等3個點(diǎn)，軟件自動勾畫心內(nèi)膜緣曲線，手動調(diào)整感興趣區(qū)的寬度，使其與心肌厚度一致，確定主動脈瓣開放及關(guān)閉時間，軟件自動跟蹤感興趣區(qū)內(nèi)心肌的運(yùn)動，計算室間隔基底段、中間段、心尖段、側(cè)壁基底段、中間段及心尖段的縱向應(yīng)變及三腔長軸總應(yīng)變(GLS-LAX) 。同樣步驟分析心尖兩腔觀及兩腔觀圖像，得出ASE推薦的17節(jié)段縱向應(yīng)變數(shù)值及心尖兩腔總應(yīng)變(GLS-A2C)、心尖四腔總應(yīng)變(GLS-A4C)及左室縱向總應(yīng)變(GLS-Avg)。

1.5.5 安全性指標(biāo) 受試者于治療前后完成一般體檢項目，包括呼吸、心率、脈搏、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，于治療前后各檢查1次。出現(xiàn)不良反應(yīng)隨時記錄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血壓及心率比較 對照組治療后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)較治療前降低(P<0.05)；試驗組治療后SBP、DBP及HR較治療前降低(P<0.01)；兩組治療后SBP、DBP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組治療前后SBP、DBP及HR的差值比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組血壓及心率指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)比較

2.2.1 功能性指標(biāo)比較 兩組LVEF、E/A、平均E/e′組內(nèi)治療前后比較、治療后組間比較、治療前后差值的組間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組常規(guī)超聲心動圖功能性指標(biāo)比較(±s)

2.2.2 結(jié)構(gòu)性指標(biāo)比較 兩組LVIDd、LVMI、IVSd、LVPWd組內(nèi)治療前后比較、治療后組間比較、治療前后差值的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組常規(guī)超聲心動圖結(jié)構(gòu)性指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組心肌應(yīng)變指標(biāo)比較

2.3.1 兩組各切面縱向總應(yīng)變及左室縱向總應(yīng)變比較 試驗組GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C、GLS-Avg治療后較治療前增高(P<0.01)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；其中治療后GLS-LAX、GLS-Avg試驗組高于對照組(P<0.05)；4項總應(yīng)變參數(shù)治療前后差值的組間比較，試驗組GLS-LAX與GLS-Avg，高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組各切面縱向總應(yīng)變及左室縱向總應(yīng)變比較(±s)

2.3.2 兩組左室壁心肌節(jié)段LS比較 試驗組前間隔中間段、側(cè)壁中間段、間隔心尖段、側(cè)壁心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽共7個心肌節(jié)段LS治療后增高(P<0.01)，對照組僅后間隔心尖段LS較治療前增高(P<0.05)；治療后，試驗組在后間隔心尖段、側(cè)壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽4個心肌節(jié)段LS，較對照組增高(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組左室壁心肌節(jié)段縱向應(yīng)變比較(±s)

2.3.3 兩組病例LS改善的心肌節(jié)段數(shù)比較 對照組17個心肌節(jié)段僅1個LS改善(P<0.05)；試驗組17個心肌節(jié)段中7個心肌節(jié)段LS顯著改善(P<0.01)。經(jīng)卡方檢驗，兩組治療后心肌縱向應(yīng)變改善率有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組病例LS改善的心肌節(jié)段數(shù)

2.4 兩組中醫(yī)證候總積分比較 對照組治療前后中醫(yī)證候總積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組治療后中醫(yī)證候總積分減少(P<0.01)，治療后，試驗組證候總積分少于對照組(P<0.05)，治療前后中醫(yī)證候總積分差值組間比較，試驗組大于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組中醫(yī)證候總積分比較(±s) 分

3 討 論

高血壓作為最常見的慢性心血管疾病，發(fā)病率在我國仍呈增長趨勢[10]。心臟損害是高血壓常見靶器官損害，一旦進(jìn)展至射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭再治療，病人獲益有限。如何更加敏感地評價高血壓的早期心臟損害及早期干預(yù)，以延緩高血壓心臟損害的進(jìn)程、改善預(yù)后，中醫(yī)藥對早期心臟損害的干預(yù)效果等成了臨床研究的熱點(diǎn)。

目前對于心臟結(jié)構(gòu)與功能的評價主要通過超聲心動圖檢測手段，LVIDd、LVPWd、IVSd、LVMI、E/A及LVEF是臨床常用評估參數(shù)，但是檢測出異常時再進(jìn)行的藥物干預(yù)于病人而言獲益有限。并且，在評價短期藥物干預(yù)的療效時，其敏感性不足以識別心臟功能局部改變。STI是近年迅速發(fā)展的新技術(shù)，基于組織位移的變化，通過識別二維灰階圖像中的心肌回聲斑點(diǎn)，自動追蹤感興趣區(qū)內(nèi)心肌組織空間位移變化，定量分析感興趣區(qū)內(nèi)的心肌形變[11]。Notomi等[12]證實了STI和心臟MRI之間有良好的相關(guān)性。它不依賴于多普勒原理，無角度依賴性，不受周圍組織影響，且可快速獲取左室整體及各節(jié)段心肌各方向的應(yīng)變值，定量評價局部或整體心肌功能面。

西藥雖在降壓效率上有優(yōu)勢，在改善高血壓病人臨床癥狀方面效果有限；另外，基于重構(gòu)機(jī)制，高血壓心臟損害是基于高血壓狀態(tài)錯綜復(fù)雜級重構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的一種級聯(lián)反應(yīng)，單種西藥作用靶點(diǎn)有限，即使是嚴(yán)格控制血壓水平的高血壓病人，靶器官損害的風(fēng)險仍高于相同血壓水平的無高血壓人群；而中醫(yī)藥具有多成分、多作用位點(diǎn)的特性，已成為目前研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，高血壓心臟損害屬于“風(fēng)眩并心脹”，疾病演變?yōu)轱L(fēng)眩在前，心脹繼后。風(fēng)眩初期以肝陽上亢為主，隨著疾病遷延日久，暗耗陰精，至病程中后期，陰虛陽亢成為主要的病理本質(zhì)。陰陽失調(diào)，臟腑功能失常，復(fù)加飲食、起居、情志失調(diào)，“久病入絡(luò)”，病變?yōu)樘禎?、瘀血，相互膠結(jié)，堆積心體，痹阻血脈，出現(xiàn)心悸、胸痹等一系列臨床癥狀。因此，雖然高血壓伴心臟損害者的臨床特點(diǎn)各不相同，發(fā)病共同環(huán)節(jié)不離肝腎陰虧，虛陽上亢，痰瘀互結(jié)。病機(jī)以陰陽失調(diào)為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，指導(dǎo)治療以滋陰補(bǔ)腎、平肝潛陽為主，佐以活血化瘀、化痰去濁之品。潛陽育陰顆粒源于名老中醫(yī)唐蜀華教授的降壓益腎方，由鬼針草、何首烏、山茱萸、玄參、川牛膝、澤瀉等六味合而成方。該方立足于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論，從高血壓靶器官損害“陰虛陽亢，痰瘀阻絡(luò)”的基本病機(jī)特點(diǎn)出發(fā)，結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗總結(jié)而確立。方中以鬼針草及制首烏為君藥，前者取其清肝泄熱，活血化瘀，意在“潛陽”，后者滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益精血，意在“育陰”；山萸肉補(bǔ)益肝腎、收斂固澀，溫而不燥，補(bǔ)而不峻，玄參滋陰除煩，重點(diǎn)在清少陰之火，涼血活血之功尤佳，兩者起滋補(bǔ)肝腎，以制亢陽作用，共為臣藥；川牛膝引火下行、活血利水，澤瀉專于泄?jié)?，同時引藥入腎，兩藥為佐為使，使全方補(bǔ)而不滯。該方配伍巧妙，藥精力捷，方簡效宏，功以滋補(bǔ)肝腎、平肝潛陽為要，同時針對伴有靶器官損害的病人虛實夾雜、痰瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)，兼以活血泄?jié)?，意在糾正病人一身之陰陽，同時去除瘀濁之邪，補(bǔ)虛瀉實，標(biāo)本兼治，以期調(diào)整病人整體狀況，穩(wěn)定血壓，改善臟腑功能的效果。

前期多項研究證實了潛陽育陰顆粒在降壓、改善血壓變異性[3-4]以及高血壓腎臟保護(hù)方面[5-7]的臨床療效，但在臨床中該藥干預(yù)高血壓心臟損害的研究鮮有報道。基于高血壓不同靶器官損害之間在機(jī)制上的共性，以及中醫(yī)同病異治的診療思路，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究證實，潛陽育陰顆粒的諸多有效成分均對心肌有一定的保護(hù)作用，因此推測潛陽育陰顆粒在改善高血壓心臟損害方面有其特有的意義。本研究中試驗組中醫(yī)癥候總積分顯著減低，表明潛陽育陰顆?？梢悦黠@減輕陰虛陽亢型高血壓病人癥狀。

2D-STI研究顯示試驗組GLS-Avg及左室主要切面縱向總應(yīng)變(GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C)7個節(jié)段的LS 均顯著改善，而常規(guī)超聲心動圖參數(shù)兩組均無顯著改善。結(jié)果表明經(jīng)半年干預(yù)，潛陽育陰顆?？梢愿纳聘哐獕翰∪俗笫铱v向收縮功能。既往研究發(fā)現(xiàn)左室構(gòu)型正常高血壓病人左室各室壁節(jié)段的縱向應(yīng)變均較正常對照組低，且不同節(jié)段損害程度不同，基底段、中間段、心尖段依次呈遞減趨勢[13]。本研究中觀察到潛陽育陰顆粒干預(yù)后心肌損害改善效果在左室基底段、中間段及心尖段逐級遞增，究其原因可能與心肌損傷程度相關(guān)，即心肌損傷越輕越容易改善。

本研究顯示潛陽育陰顆粒在輔助降壓、改善左室縱向收縮功能以及緩解臨床癥狀方面有確切療效，為該藥在高血壓及靶器官損害防治中的運(yùn)用再添依據(jù)，但是其干預(yù)高血壓心臟損害復(fù)雜的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)復(fù)方制劑作用于多個環(huán)節(jié)、多個靶點(diǎn)的特性切合高血壓多因素致病的特點(diǎn)，與常規(guī)西藥聯(lián)合運(yùn)用，避免了單純西藥治療作用靶點(diǎn)單一的局限性，在改善降壓質(zhì)量的同時可以減輕高血壓早期心臟損害，在延緩靶器官損害方面極具潛力，有望改善總體預(yù)后，充分展現(xiàn)了中醫(yī)整體論治在高血壓診治中的優(yōu)勢。