高敏 高雨農(nóng)

子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見(jiàn)病。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中僅為個(gè)案報(bào)道，截至2014年累計(jì)以英文報(bào)道的子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌總例數(shù)僅80余例[1]。由于例數(shù)少，對(duì)其生物學(xué)行為、治療及預(yù)后等方面的知識(shí)了解甚少，有待積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)。本院在2003年1月至2013年1月的10年間確診子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例2例，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。本文對(duì)這2例病例進(jìn)行分析，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述復(fù)習(xí)，希望為臨床診治提供一定的幫助。

臨床資料

病例1 患者，女，63歲，主因“絕經(jīng)13年，陰道不規(guī)則出血3月”于2011年5月6日入院。門(mén)診行分段診刮病理回報(bào)示：中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌伴子宮內(nèi)膜小細(xì)胞惡性腫瘤。術(shù)前盆腔MRI提示：宮腔內(nèi)見(jiàn)大量不規(guī)則軟組織信號(hào)，約9.9 cm × 5.5 cm，侵及深肌層及宮頸管，髂血管旁可見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大約1.9 cm × 1.5 cm。腹部CT提示腹主動(dòng)脈周?chē)梢?jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大為2.6 cm ×2.7 cm(見(jiàn)圖1的A、B)。于2011年5月18日在全麻下行全子宮+雙附件切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：子宮增大如孕12周大小，腫瘤達(dá)子宮漿膜面，左側(cè)宮旁組織明顯增厚，質(zhì)硬，后陷凹呈封閉狀態(tài)。腹主動(dòng)脈旁可觸及直徑4 cm腫大淋巴結(jié)，與血管致密粘連。術(shù)后病理回報(bào)：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。腫瘤組織侵犯子宮肌壁全層并侵及宮頸間質(zhì)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化顯示：CD56(+)，突觸素Syn(+)，嗜鉻粒素CgA(+)，雌激素受體ER(-)，孕激素受體PR(-)，見(jiàn)圖2。術(shù)后給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合卡鉑化療1療程。2011年7月開(kāi)始行放療，盆腔外放療劑量50 Gy/25 f，陰道近距離照射劑量10 y/2 f。放療結(jié)束后繼續(xù)補(bǔ)充化療2療程，后因骨髓抑制IV度放棄化療。末次化療時(shí)間2011年11月4日。2012年3月出現(xiàn)盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，大量腹水，予對(duì)癥治療，于2012年5月死亡。

病例2 患者，女，61歲，主因“絕經(jīng)12年，陰道不規(guī)則出血2月余”于2011年5月31日入院。門(mén)診分段診刮病理示子宮內(nèi)膜小細(xì)胞未分化癌。術(shù)前盆腔CT提示子宮明顯增大，盆腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大位于腹主動(dòng)脈旁約4 cm × 4 cm。胸CT示左鎖骨上區(qū)見(jiàn)腫大淋巴結(jié)約4 cm × 3.9 cm(見(jiàn)圖3的C、D)?；颊?月前出現(xiàn)不明原因視力進(jìn)行性下降，外院考慮視網(wǎng)膜病變，給予激素治療。此次入院后因考慮腫瘤無(wú)法完整切除，故先行2療程化療，方案紫杉醇聯(lián)合卡鉑。于2011年8月16日行全子宮+雙附件切除+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理回報(bào)：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，腫瘤大小9 cm × 5 cm × 4 cm，浸潤(rùn)子宮肌壁全層，可見(jiàn)脈管癌栓，淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移(5/17)。免疫組化顯示：CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(+) > 75%,見(jiàn)圖4。術(shù)后給予紫杉醇+順鉑化療3療程，末次化療時(shí)間2011年10月29日。于2011年12月開(kāi)始接受放療，腹腔淋巴結(jié)+盆腔外放療，GTV60/CTV50 Gy/27 f，在放療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(見(jiàn)圖3的E)，于2012年2月死亡。

注：A是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；B是子宮內(nèi)膜腫瘤穿透子宮圖1 病例1影像學(xué)圖片

注：1為CgA(+)，×200；2為CD56(+)，×200圖2 病例1免疫組化結(jié)果

注：C為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；D為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；E為腦轉(zhuǎn)移。圖3 病例2影像學(xué)圖片

注：3為CgA(+)，×200，；4為CD56(+)，×200圖4 病例2免疫組化結(jié)果

討論

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤，常見(jiàn)于肺，在女性生殖系統(tǒng)中少見(jiàn)，尤其發(fā)生于子宮內(nèi)膜的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌非常罕見(jiàn)，發(fā)病率僅占子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的0.8%[2]。腫瘤惡性程度高，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前缺乏特異性的治療方法，預(yù)后極差。

1.子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織發(fā)生：其組織發(fā)生目前有以下幾種假說(shuō) (1)來(lái)源于正常子宮內(nèi)膜的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；(2)來(lái)源于子宮內(nèi)膜中具有多向分化潛能的干細(xì)胞，可向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化，亦可向腺細(xì)胞分化；(3)來(lái)源于分化好的子宮內(nèi)膜腺癌中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；(4)來(lái)源于分化好的子宮內(nèi)膜腺癌中癌細(xì)胞的突變；(5)來(lái)源于苗勒氏上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌化生。

2.重視對(duì)副腫瘤綜合征的認(rèn)識(shí)：絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的發(fā)病年齡超過(guò)60歲，高于子宮內(nèi)膜樣腺癌的平均發(fā)病年齡。絕經(jīng)后陰道出血為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其次為腹部包塊或腹部疼痛[3-4]。部分患者以副腫瘤綜合征作為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變、小腦或感覺(jué)神經(jīng)病變、Cushing綜合征等[5-7]。由于癥狀不典型，臨床極易忽略，延誤疾病診斷。本文報(bào)道的第二例患者在診斷為本病前5月無(wú)誘因出現(xiàn)視力進(jìn)行性下降，診斷為視網(wǎng)膜病變而采用激素治療，后出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，確診時(shí)已達(dá)IV期，預(yù)后極差。副腫瘤綜合征的出現(xiàn)是由于腫瘤細(xì)胞分泌的激素或血清抗體增加導(dǎo)致的遠(yuǎn)隔組織尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。臨床上由于對(duì)副腫瘤綜合征的表現(xiàn)缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，誤診病例較多，應(yīng)引起足夠的重視。

3.子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的確診有賴(lài)于病理：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷完全依賴(lài)病理及免疫組化結(jié)果。van Hoeven等[8]最先提出了該病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即(1)腫瘤由單一小至中間型腫瘤細(xì)胞組成，呈片狀、巢狀生長(zhǎng)，可伴發(fā)或不伴發(fā)其他腫瘤成分，如腺癌；(2)免疫組化必須有至少1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽(yáng)性；(3)必須有明確的原發(fā)子宮內(nèi)膜的證據(jù)，排除其他部位小細(xì)胞癌的侵犯或轉(zhuǎn)移。常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物有NSE、Syn、CgA、CD56等[9]。其中，NSE在子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的陽(yáng)性表達(dá)率可達(dá)79%，Syn、CgA 的陽(yáng)性表達(dá)率分別達(dá)42%和38%[9]?？梢?jiàn)病理診斷在該病的確診方面起到至關(guān)重要的作用。本組兩例患者NSE、Syn、CgA及CD56均表現(xiàn)為陽(yáng)性，具備該病的典型特征。

4.治療現(xiàn)狀及預(yù)后：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種非常罕見(jiàn)的惡性腫瘤，因發(fā)病例數(shù)少，因此對(duì)其生物學(xué)行為及治療方面的經(jīng)驗(yàn)不足。目前，英文文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)不足90例，大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。綜合已經(jīng)報(bào)道的病例，目前認(rèn)為多層次的綜合治療為最佳選擇。手術(shù)治療是主要的治療方法，尤其對(duì)于早期患者，徹底手術(shù)切除是達(dá)到長(zhǎng)期生存的唯一機(jī)會(huì)[1]。術(shù)后輔助放療、化療及內(nèi)分泌治療對(duì)改善預(yù)后也具有一定作用。放射治療一般沿用子宮內(nèi)膜樣腺癌的輔助放療模式，建議陰道近距離照射及盆腔外照射，對(duì)降低局部復(fù)發(fā)具有一定作用，但對(duì)改善總生存期無(wú)明顯作用?；熥鳛檩o助治療，目前缺乏最佳化療方案推薦。由于子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學(xué)行為與肺小細(xì)胞癌有許多相似之處，目前報(bào)道的病例中部分沿用了肺小細(xì)胞癌的化療方案，即足葉乙甙(VP-16)聯(lián)合鉑類(lèi)(EP)方案[10]。本文報(bào)道的2例患者分別采用了脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合卡鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，也取得了一定的治療效果。

子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后與期別密切相關(guān)。有研究顯示，79%的I期和33%的II期子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌患者生存期可超過(guò)5年，而III期及以上患者的平均生存時(shí)間小于12個(gè)月[11]。本組的兩例患者分別為IIIc及IV期，雖經(jīng)手術(shù)及放化療，總生存期仍少于12個(gè)月。

5.總結(jié)：綜上所述，子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤，因病例數(shù)少，臨床經(jīng)驗(yàn)不足。關(guān)注對(duì)副腫瘤綜合征的認(rèn)識(shí)，對(duì)疾病的早期診斷有一定幫助。子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后與期別密切相關(guān)，因晚期發(fā)現(xiàn)較多，因此預(yù)后不良。治療方面以綜合治療為主，但因病例數(shù)有限，治療進(jìn)展不多。