劉佳琪 周翠萍 孫陽 劉芳

神經(jīng)梅毒是由于蒼白密螺旋體感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致的疾病，是梅毒的全身系統(tǒng)損害并發(fā)癥之一。由于近年來抗生素廣泛使用及HIV流行，梅毒的臨床表現(xiàn)越發(fā)不典型。梅毒有“萬能模仿者”之稱，故臨床工作中極易誤診。邊緣性腦炎指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病[1]。本院近期收治1例核磁共振表現(xiàn)為邊緣葉腦炎(lmbicencephalitis，LE)典型征象的神經(jīng)梅毒的病例。另外，本研究檢索PubMed(1997年—2017 年)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990年—2017 年)國內(nèi)文獻(xiàn)，共檢索到核磁共振表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)異常信號神經(jīng)梅毒相關(guān)的文獻(xiàn)23篇(28例患者)[2-23]，分析其臨床特征，總結(jié)發(fā)病特點及規(guī)律，以期指導(dǎo)臨床。

1 臨床資料

患者，男，57歲。2017年8月17日因“頭痛，惡心，嘔吐1 d，發(fā)作性肢體抽搐1次”入院?；颊哂谌朐呵? d下午2時突發(fā)頭痛，伴頻發(fā)惡心，嘔吐，頭痛為全腦脹痛感，嘔吐為非噴射樣嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，3 d前可疑上感癥狀，自服感冒藥后癥狀緩解，入院當(dāng)天晨7點左右突發(fā)呼之不應(yīng)，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，四肢強(qiáng)直抽搐，無尖叫，無大小便失禁，約1 min抽搐停止，患者有意識模糊，來本院急診，查血常規(guī)：白細(xì)胞19.7Gpt/L，N 92.7%，電解質(zhì),肝腎功能未見異常，頭顱CT未見明顯異常，急診以“顱內(nèi)感染”收入本科。既往有高血壓病史5年，最高150/90 mmHg，未服藥治療，余無特殊。個人史：吸煙史約40余年，平均20支/d，否認(rèn)冶游史?；橛?家族史無特殊。入院查體：血壓140/80 mmHg，神清，精神弱，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射存在，輻輳反射正常，余顱神經(jīng)檢查(-)，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)肢體腱反射對稱，雙側(cè)針刺痛覺對稱正常，雙側(cè)肢體共濟(jì)檢查正常，左側(cè)病理征(+)，頸抵抗，頦胸3指，克氏癥不合作，布氏征陰性。入院診斷：腦膜腦炎 病毒性感染可能性大。診療經(jīng)過：入院當(dāng)天查頭顱MRI可見雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)長T2信號，右側(cè)海馬，杏仁核腫脹顯著(圖1)，急查腦電圖提示全導(dǎo)稍多θ波，右側(cè)額顳葉為著，右側(cè)中顳，蝶骨電極較多不典型三相波，尖樣波周期出現(xiàn)。下午4點行腰椎穿刺，顱內(nèi)壓150 mmH2O，分別送檢CSF常規(guī)生化、腦脊液病毒系列、抗NMDA抗體，Hu，Ri，Yo系列及CSF細(xì)胞學(xué)檢查；同時予以患者阿昔洛韋靜脈點滴抗病毒治療及頭孢曲松治療，患者入院當(dāng)天夜里出現(xiàn)躁動、譫妄、幻覺，看見外面樓變形，眼前人影走動，查體提示人物，空間定向力障礙，臨時予以氟哌啶醇鎮(zhèn)靜治療及維思通抗精神病治療。入院后血常規(guī)：15.16 Gpt/L,中性粒細(xì)胞數(shù)13.77 Gpt/L,中性粒細(xì)胞比例90.7%，CSF常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)60 Mpt/L，白細(xì)胞38 Mpt/L,CSF生化：微量總蛋白829 mg/L；CSF真菌，細(xì)菌，抗酸染色涂片陰性；血清學(xué)梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒TRUST 1：8；考慮“神經(jīng)梅毒”可能。入院后第5 d，CSF梅毒相關(guān)檢驗：CSF梅毒TRUST 1∶8，TPPA陽性反應(yīng)，F(xiàn)TA-ABS-IgM/IgG梅毒熒光吸附試驗陽性；血清TRUST 1∶32，TPPA陽性反應(yīng)，F(xiàn)TA-ABS-IgM/IgG梅毒熒光吸附試驗陽性；神經(jīng)梅毒診斷明確?；颊咭蚯嗝顾仄ぴ囘^敏，停用阿昔洛韋抗病毒治療，繼續(xù)頭孢曲松抗感染治療?；颊咦d妄，幻覺持續(xù)3 d后消失。余輔助檢查：CSF病毒系列陰性，血氨，糖化血紅蛋白，凝血功能未見明顯異常。腹部B超，心臟彩超未見異常。頭顱MRA顯示腦MRA動脈粥樣硬化，左側(cè)大腦中動脈M1局限性輕-中度狹窄。頭顱增強(qiáng)MRI表現(xiàn)符合腦膜炎改變(圖1)。

1.1 病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1.1.1 資料來源 本研究檢索索PubMed(1997年-2017 年)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990年-2017 年)國內(nèi)文獻(xiàn)，分別以“神經(jīng)梅毒”和“腦炎”，“神經(jīng)梅毒”和“顳葉”，“神經(jīng)梅毒”和“海馬”，“神經(jīng)梅毒”和“神經(jīng)影像”為關(guān)鍵詞搜索文獻(xiàn)，共檢測到MRI表現(xiàn)為顳葉信號異常的神經(jīng)梅毒相關(guān)文獻(xiàn)共23篇[2-24](28例)，結(jié)合本院診斷的1例，共計29例。對該29例臨床表現(xiàn)，實驗室檢查及診斷及治療特點進(jìn)行臨床分析(表1)。

圖1 頭顱MRI T2 FLARE像雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)長T2信號,右側(cè)海馬杏仁核腫脹顯著

1.1.2 臨床表現(xiàn)

29例患者中男28例(96.6%)，女1例(3.4%)，發(fā)病年齡30～73歲，平均年齡49歲。臨床表現(xiàn)多樣，其中多為癲癇，認(rèn)知障礙及精神行為異常。

1.1.3 實驗室檢查特點

(1)29例患者血清RPR試驗，梅毒螺旋體血凝試驗(TPHA)或VDRL或FTA-ABS不同組合呈現(xiàn)陽性；(2)28例患者CSF梅毒相關(guān)檢測(VDRL,TPHA,RPR,TPPA,FTA-ABS)均為陽性，確診神經(jīng)梅毒。其中1例患者CSF梅毒檢測正常，但該患者CSF蛋白水平及白細(xì)胞數(shù)均升高，行病毒HSV PCR檢測為陰性，最終考慮神經(jīng)梅毒。16例患者完善了CSF HSV檢測或PCR定量，均為陰性。其中27例患者有CSF蛋白水平確切值，蛋白水平定量為30～205 mg/dL(15～ 45 mg/dL)，其中25例升高,平均(87.6±39)mg/dL；26例患者有CSF白細(xì)胞數(shù)，計數(shù)為4～220×106/L(0～4×106/L)，中位計數(shù)為23×106/L，其中25例白細(xì)胞計數(shù)升高。1例患者合并抗NMDA受體抗體。

表1 患者的臨床特點

1.1.4 治療及轉(zhuǎn)歸

28例患者接受規(guī)范療程青霉素治療，1例患者因青霉素過敏予以頭孢曲松治療，描述轉(zhuǎn)歸有25例患者，均有不同程度好轉(zhuǎn)，其中7例患者完全恢復(fù)，無后遺癥。

2 討 論

神經(jīng)梅毒是由梅毒螺旋體侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的感染性疾病，可發(fā)生在梅毒的任何階段[24]。臨床可分為無癥狀型神經(jīng)梅毒、腦膜神經(jīng)梅毒、腦膜血管梅毒、腦實質(zhì)梅毒[25]。由于梅毒臨床表現(xiàn)和病理生理學(xué)過程多樣，被稱為 “萬能的模仿者”[26]，加之近年來抗生素廣泛使用及HIV流行，梅毒的臨床表現(xiàn)越發(fā)不典型，誤診率較高。神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)大多是無癥狀的或表現(xiàn)為非特異性癥狀，如記憶障礙或癲癇、腦膜炎、腦血管病等。另外，神經(jīng)梅毒的影像學(xué)(MRI，CT及血管造影)表現(xiàn)多樣，沒有特異性，甚至正常；非特異性表現(xiàn)為輕至中度腦萎縮和非特異性白質(zhì)損害[3,27-28]；還有其他表現(xiàn)：皮層及皮層下梗死(約占25%神經(jīng)梅毒患者)、軟腦膜強(qiáng)化、占位、視神經(jīng)萎縮、顱神經(jīng)炎等[3,28]，因而僅靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查診斷梅毒十分困難。

邊緣系統(tǒng)腦炎可分為感染性LE，自身免疫性LE，自身抗體介導(dǎo)的LE[29]。感染性LE最常見的致病因素為病毒感染，多為皰疹單一病毒或人類皰疹病毒6型(HHV-6)感染；自身免疫性LE包括SLE，橋本病、甲亢。自身抗體介導(dǎo)的LE按其免疫病理學(xué)相關(guān)聯(lián)的抗體分類又可分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原(即抗神經(jīng)腫瘤抗原)抗體相關(guān)的LE和抗細(xì)胞表面或細(xì)胞外抗原的抗體相關(guān)的LE。很多時候不必依靠腦組織活檢，僅依據(jù)較為典型的臨床特征結(jié)合影像學(xué)的特異性表現(xiàn)便可以做出診斷[29]。其中MRI典型的影像學(xué)表現(xiàn)為對稱或不對稱改變，不同程度的累及邊緣葉，其中以海馬、海馬杏仁核復(fù)合體為主，并可累及周邊結(jié)構(gòu)的T2FLARE高信號[29]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)這種影像學(xué)改變亦可見于神經(jīng)梅毒；還可見于其他疾病如癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)變性病、膠質(zhì)瘤、代謝性疾病、腦血管病等[3-5]。但單純皰疹性病毒性腦炎仍然是這種改變的最常見病因[30]。

本研究報道1例臨床表現(xiàn)為癲癇和意識障礙，腰椎穿刺示腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、蛋白水平增高，影像學(xué)顯示顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，需首先考慮病毒性腦炎以及副腫瘤性邊緣葉腦炎的神經(jīng)梅毒患者。查閱文獻(xiàn)，國內(nèi)相關(guān)病例報道數(shù)篇，然而本研究為第一篇關(guān)于核磁共振表現(xiàn)及臨床特征類似于邊緣葉腦炎典型征象的神經(jīng)梅毒的綜合性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。這表明神經(jīng)梅毒及邊緣葉腦炎的MRI改變無明顯差異性。目前神經(jīng)梅毒顳葉內(nèi)側(cè)MRI信號改變的原因還不明確，可能是由水腫和膠質(zhì)增生共同參與所致，水腫病因或與增加的血腦屏障通透性及腦膜小血管炎性反應(yīng)引起血管源性和細(xì)胞源性水腫有關(guān)[3，31]，而膠質(zhì)增生或繼發(fā)于感染所致小血管閉塞改變[31]。一部分病例治療后復(fù)查頭顱MRI有相應(yīng)位置腦萎縮，由此推測顳葉內(nèi)側(cè)T2WI及DWI呈高信號可能是水腫引起的較早期或急性期表現(xiàn)，而疾病后期水腫消退后出現(xiàn)腦萎縮表現(xiàn)。

一些影像學(xué)特征有助于鑒別神經(jīng)梅毒此種罕見表現(xiàn)及HSV腦炎；前者通常表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)萎縮，后者多為皮層及皮層下水腫所致占位效應(yīng)[3]；萎縮多與神經(jīng)梅毒隱匿臨床進(jìn)程相關(guān)，與病毒性腦炎急速爆發(fā)不同[32]，且病毒性腦炎多伴有病灶增強(qiáng)、出血、壞死及彌散受限，而神經(jīng)梅毒少見[6]。除此之外，病毒性腦炎還可表現(xiàn)出介于病灶與豆?fàn)詈送饩壍那逦吔?，被稱為“刀割”征，可能為重要的鑒別征象[7，33]。副腫瘤性邊緣葉腦炎確診需檢測到副腫瘤性相關(guān)抗體。

本研究病例中平均年齡為49歲，多表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、癲癇、精神行為改變，腦脊液檢查中多為白細(xì)胞計數(shù)升高，蛋白水平升高，糖水平正常，頭MRI表現(xiàn)為顳葉異常信號，與邊緣葉腦炎相比并無明顯特異性，且除1例為女性外，余28例均為男性，男性明顯多于女性，因此中年男性伴有上述任一癥狀及不能解釋的CSF蛋白水平升高，頭顱MRI有相應(yīng)顳葉改變，需考慮該病可能。病例中男性多見，考慮與男性中梅毒高感染率及女性孕期中篩查干預(yù)有關(guān)。是否男性神經(jīng)梅毒更易侵犯顳葉內(nèi)側(cè)還需進(jìn)一步研究及觀察。

需要注意的是，收集病例中無阿羅瞳孔相關(guān)記載，盡管診斷非典型神經(jīng)梅毒并不容易，但不應(yīng)忽略阿羅瞳孔相關(guān)查體，有時阿羅瞳孔可為診斷神經(jīng)梅毒提供必要的線索。

25例患者描述了轉(zhuǎn)歸，經(jīng)過驅(qū)梅毒治療后神經(jīng)系統(tǒng)功能均有不同程度好轉(zhuǎn)，明顯降低了致殘率，這更加突出了神經(jīng)梅毒精準(zhǔn)診斷重要性。故本研究回顧強(qiáng)調(diào)了當(dāng)看到核磁共振顳葉改變時神經(jīng)梅毒需作為鑒別診斷之一，盡量及早診斷，減少誤診，改善預(yù)后。

梅毒的診斷需要通過檢測非梅毒螺旋體檢測(VDRL,RPR，TRUST)及梅毒螺旋體檢測(FTA-ABS，TPHA，TPPA)來明確。當(dāng)臨床考慮神經(jīng)梅毒時，需進(jìn)一步完善腦脊液檢測。腦脊液檢查在神經(jīng)梅毒診斷中具有非常重要的價值。目前神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)中腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥5.0×106/L、蛋白量>50 mg/dL及梅毒檢測試驗(TPPA、RPR或TRUST)陽性是診斷神經(jīng)梅毒的關(guān)鍵[25]。其中CSF-VDRL為神經(jīng)梅毒診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其特異性高，但是敏感性差。而CSF FTA-ABS 敏感性高，結(jié)合CSF細(xì)胞數(shù)及蛋白可進(jìn)一步診斷[8]。本組患者中28例(28/29)CSF梅毒檢測陽性，27例患者有CSF蛋白水平確切值，25例升高，1例正常；26例患者有CSF白細(xì)胞數(shù)，其中25例白細(xì)胞數(shù)升高，1例正常，且CSF細(xì)胞數(shù)及蛋白水平升高不等，這提示神經(jīng)梅毒患者的腦脊液表現(xiàn)變化大，即使腦脊液改變輕微甚至正常，也要考慮神經(jīng)梅毒的可能性。

高劑量的靜脈青霉素是神經(jīng)梅毒的推薦治療方法。專家建議先以普通青霉素Gl800～2 400萬單位/d，分6次靜滴，持續(xù)10～14 d，然后以芐星青霉素G 240萬單位/周，肌肉注射，持續(xù)1～3周。當(dāng)青霉索過敏時推薦使用頭孢曲松1g/d，靜滴，持續(xù)14 d[8]。本例患者因入院時考慮顱內(nèi)感染，盡早予靜滴頭孢曲松及阿昔洛韋抗感染治療，明確診斷神經(jīng)梅毒后因青霉素過敏，繼續(xù)頭孢曲松治療。需要注意該患者入院后在使用藥物正確的情況下出現(xiàn)明顯精神行為異常，表現(xiàn)為譫妄及幻覺，3 d后該癥狀明顯緩解，考慮病情進(jìn)展亦不能除外赫氏反應(yīng)可能。相關(guān)文獻(xiàn)提示使用青霉素治療后的2～24 h可能出現(xiàn)赫氏反應(yīng)，臨床癥狀進(jìn)一步加重，需要臨床醫(yī)生引起關(guān)注，可在治療前24 h予小劑量糖皮質(zhì)激素以減輕癥狀[34]。

有報道腦脊液白細(xì)胞計數(shù)和蛋白水平是監(jiān)測神經(jīng)梅毒療效的較為敏感的指標(biāo)，為確認(rèn)治療是否充分，CSF需2年之內(nèi)每半年復(fù)查1次。通常正規(guī)驅(qū)梅毒治療后1～6個月復(fù)查腦脊液白細(xì)胞計數(shù)和蛋白水平可明顯下降或轉(zhuǎn)為正常[34]。若這些參數(shù)未降低至預(yù)期值，需再次進(jìn)行同樣的驅(qū)梅毒治療。

總之，MRI表現(xiàn)為邊緣葉腦炎典型征象的神經(jīng)梅毒少見，故當(dāng)臨床醫(yī)師看到具有進(jìn)行性認(rèn)知障礙、癲癇及精神行為異常，伴有MRI顳葉改變的患者，應(yīng)警惕神經(jīng)梅毒可能。梅毒血清學(xué)及腦脊液檢測有助于診斷。盡早予以規(guī)范療程青霉素或頭孢曲松治療可顯著改善預(yù)后。