鐘世洪 李文科

摘要 唑來膦酸是一種綜合治療效果最好、臨床應(yīng)用最廣的第三代雙磷酸鹽類藥物，是當(dāng)前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常用藥物。大量臨床研究表明，唑來膦酸能利用其在甲羥戊酸途徑對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生作用，也能直接或者間接抑制腫瘤細(xì)胞。多項(xiàng)臨床研究顯示，唑來膦酸在一定程度上可抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，能減緩骨痛，在聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療及化療等輔助治療時(shí)，有協(xié)同作用，可明顯提高乳腺癌患者術(shù)后生存率、防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本文對(duì)唑來膦酸在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 唑來膦酸；乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移

雙磷酸鹽類藥物是人工合成的、可以和含鈣晶體高度親和的一種焦磷酸鹽類似物，抗骨吸收功能強(qiáng)，主要治療變形性骨炎、骨質(zhì)疏松癥、晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移等代謝性骨病。當(dāng)前，雙磷酸鹽已成為被批準(zhǔn)的阻礙乳腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。其中唑來膦酸是臨床綜合應(yīng)用效果最好、應(yīng)用最廣的第三代雙磷酸鹽藥物，其療效高、用藥少、用藥形式便捷、更安全。近幾年的大量相關(guān)研究顯示，唑來膦酸對(duì)卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及骨腫瘤等多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤有著與計(jì)量相關(guān)的抗腫瘤功能。本文對(duì)唑來膦酸的抗乳腺癌作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床前研究

唑來膦酸調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境：在骨髓微環(huán)境中，唑來膦酸可抑制巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓來源抑制細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，其中的間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素-6以及趨化因子，進(jìn)而提高乳腺癌細(xì)胞的遷移及侵襲能力。Gallo等進(jìn)行的體外研究表明，唑來膦酸可通過有效抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌及遷移來阻礙乳腺癌細(xì)胞的侵襲。

唑來膦酸抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲及增殖：相關(guān)研究表明，和腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞有利于癌細(xì)胞侵襲。Rietk等把乳腺癌MCF-7細(xì)胞和巨噬細(xì)胞于1μmol/L的唑來膦酸中共同培養(yǎng)，檢測(cè)96 h后MCF-7細(xì)胞的侵襲率表明，唑來膦酸可有效阻礙巨噬細(xì)胞，促使MCF-7細(xì)胞侵襲的能力。Jiang等在人乳腺癌MDA-MD-432細(xì)胞中放入不同劑量的唑來膦酸，無唑來膦酸時(shí)MDA-MD-432細(xì)胞快速增殖，而伴隨唑來膦酸劑量加大以及時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞的增殖能力被顯著抑制。說明唑來膦酸可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

唑來膦酸抑制血管生成：Misso等的研究表明，唑來膦酸可在基質(zhì)膠塞試驗(yàn)里抑制基質(zhì)膠內(nèi)血管的形成，而不抑制CG5移植瘤體的生長(zhǎng)及瘤內(nèi)血管的形成。Tsai等的研究發(fā)現(xiàn)，在低劑量唑來膦酸的小鼠腫瘤組織中的毛細(xì)血管密度顯著低于高劑量組。高劑量組的小鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性水平降低。

唑來膦酸提升內(nèi)分泌治療的效果：相關(guān)體外研究表明，和使用單獨(dú)藥物相比，來曲唑同時(shí)或者序貫唑來膦酸可明顯促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，即唑來膦酸能提升內(nèi)分泌治療的效果。

唑來膦酸可協(xié)同細(xì)胞毒性藥物：Ottewell等發(fā)現(xiàn)多柔比星注射24 h后序貫注射唑來膦酸以及用多柔比星同時(shí)聯(lián)合注射唑來膦酸可顯著抑制人乳腺癌MDA-MB-436腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，表明在化療后應(yīng)用唑來膦酸的抗腫瘤效果顯著。

唑來膦酸利用調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)抗腫瘤：Santini等的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后患者接受唑來膦酸治療后，外周血中中心記憶型及幼稚型的γδT細(xì)胞顯著少于正常數(shù)量，表明唑來膦酸可以促使γδT細(xì)胞亞型的再次分布及遷移。

總之，研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸不僅能夠利用其對(duì)腫瘤細(xì)胞黏附、侵襲及增殖的抑制和對(duì)凋亡的誘導(dǎo)直接抗腫瘤，而且能夠抑制血管生成、提高細(xì)胞毒性藥物的功效和調(diào)節(jié)免疫等作用來間接抗腫瘤。

唑來膦酸抗腫瘤作用的臨床研究

唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療減少?gòu)?fù)發(fā)（AZURE）試驗(yàn)，以Ⅱ期及Ⅲ期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行唑來膦酸抗腫瘤的隨機(jī)對(duì)照。試驗(yàn)結(jié)果顯示，輔以唑來膦酸進(jìn)行聯(lián)合用藥組病理估計(jì)殘余腫瘤的最大直徑顯著較非聯(lián)合用藥組要小，表示唑來膦酸聯(lián)合化療可協(xié)同治療乳腺癌。而且雌性激素越少，唑來膦酸協(xié)同作用越強(qiáng)。

ABCSG-12試驗(yàn)是以絕經(jīng)前期雌激素反應(yīng)型乳腺癌患者作為研究對(duì)象，研究?jī)?nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸對(duì)其進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸可增加內(nèi)分泌治療對(duì)雌激素反應(yīng)型乳腺癌患者的療效，并可維持長(zhǎng)期受益。此外，輔以唑來膦酸的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)的數(shù)量均較少，表明唑來膦酸對(duì)骨髓中的腫瘤細(xì)胞有抑制作用，延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移時(shí)間。

擇泰一弗隆輔助協(xié)同試驗(yàn)（ZO-FASrD以絕經(jīng)后激素受體為陽(yáng)性的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，探究曲唑（弗隆）對(duì)其骨丟失的預(yù)防及保護(hù)作用。結(jié)果表明，從開始就使用唑來膦酸和推后使用唑來膦酸進(jìn)行治療相比效果更好，且唑來膦酸即能夠降低復(fù)發(fā)率，又可協(xié)同內(nèi)分泌治療，使病患長(zhǎng)期生存受益。

NEOZOTAC試驗(yàn)研究使用唑來膦酸對(duì)新輔助治療中的乳腺癌患者的作用。研究結(jié)果表明，輔以唑來膦酸并沒有增加臨床有效率及pCR率。之后的Kroep等進(jìn)行薈萃分析也得到了相同結(jié)果。結(jié)果顯示，唑來膦酸對(duì)絕經(jīng)后的乳腺癌患者進(jìn)行輔助治療能夠抑制骨轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)預(yù)后。

AZURE試驗(yàn)結(jié)果證明唑來膦酸聯(lián)合輔助化療能有效改善絕經(jīng)>5年乳腺癌病患的DFS和Os；AZURE試驗(yàn)和ABCSC-12試驗(yàn)有相似的結(jié)論，即唑來膦酸對(duì)乳腺癌的抑制作用和患者的生殖激素水平有緊密聯(lián)系。

結(jié)語

唑來膦酸現(xiàn)今已是治療乳腺癌的重要手段之一。大量實(shí)驗(yàn)證明，唑來膦酸不僅可預(yù)防骨丟失、減少骨相關(guān)事件，而且具有抗腫瘤功能，并可和化療及內(nèi)分泌治療有協(xié)同功能。當(dāng)前有研究表明使用唑來膦酸對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行輔助治療可使患者長(zhǎng)期生存受益，然而沒有充足證據(jù)表明唑來膦酸可作為輔助治療乳腺癌的常規(guī)藥物。今后需要對(duì)唑來膦酸的抗腫瘤機(jī)制、安全性、適宜人群及用藥量等方面進(jìn)行進(jìn)一步的探討、研究。