賢惠敏，傅雪蓮，車慧，楊帆，王月秋，呂杰，盛夏，孫玉倩，王麗宏

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，黑龍江 哈爾濱 150086)

脂肪萎縮性糖尿病屬于常染色體隱性遺傳病，極為罕見，世界范圍內(nèi)僅有250例報(bào)道[1]。脂肪萎縮性糖尿病主要以脂肪萎縮、嚴(yán)重胰島素抵抗、高脂血癥、肝脾腫大等為主要臨床表現(xiàn)[2]，女性多于男性，預(yù)后不良?，F(xiàn)報(bào)道脂肪萎縮性糖尿病一例。

1 臨床資料

患者，女，20歲，以“體重減輕8年，多飲、多食、多尿2年”為主訴入我院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)體重下降，2年內(nèi)體重下降約10 kg。2年前(18歲)閉經(jīng)，并出現(xiàn)多飲、多食、多尿癥狀，曾在一次服用飲料后昏迷，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“1型糖尿病，酮癥酸中毒”，給予胰島素強(qiáng)化治療，出院時(shí)降糖方案為甘精胰島素39 U睡前注射，門冬胰島素39 U三餐前注射。后來(lái)患者反復(fù)入院，曾全天靜脈滴注胰島素200～300 U，空腹血糖始終在12 mmol·L-1以上，本次因血糖高來(lái)我院就診。既往史：患者曾因上腹疼痛反復(fù)入院，發(fā)現(xiàn)“急性胰腺炎、重度脂肪肝、肝脾大”，應(yīng)用多種調(diào)脂和止痛藥物，效果欠佳?；颊?年前(14歲)初潮，開始月經(jīng)正常，后逐漸不規(guī)律。其他病史：患者祖母的父親與外婆的父親是親兄弟，父母屬近親婚配?；颊叻裾J(rèn)糖尿病家族史和其他遺傳病史。

查體：血壓120/85 mmHg，BMI 16.3 kg·m-2。頸部、腋窩和腹股溝處色素沉著，面部、頸部可見痤瘡，乳腺發(fā)育差，右側(cè)肋緣下2.0 cm處可觸及肝臟下緣，脾臟未觸及，除臉頰、會(huì)陰部外全身皮下脂肪明顯減少，多毛，小腿靜脈擴(kuò)張，腓腸肌肥大(圖1A～C)。實(shí)驗(yàn)室檢查：本次多項(xiàng)采血因乳糜血均未成功?；颊哐Ｒ?guī)、肝炎系列、甲狀腺功能、免疫指標(biāo)均正常。尿常規(guī)：尿糖++，尿蛋白+++。既往(2年前)糖化血紅蛋白12.6%。既往(2年前)生化指標(biāo)：甘油三酯20.16 mmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶179 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶202 U·L-1，γ- 谷氨酸轉(zhuǎn)移酶382 U·L-1。既往(2年前)C肽釋放試驗(yàn)在0、30、60、120及180 min時(shí)分別為2.30、2.90、3.70、5.50及7.40 ng·ml-1。影像學(xué)檢查：腹部超聲與肝膽脾CT示肝臟增大，考慮肝損傷并重度脂肪變性，脾大(圖1D)。雙側(cè)下肢誘發(fā)電位：雙側(cè)腓腸感覺神經(jīng)損害，雙側(cè)腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害。眼底鏡檢查：少量微血管瘤。患者因經(jīng)濟(jì)條件受限，未行全身MRI掃描。

患者入我院后給予降糖、調(diào)脂、保肝治療。應(yīng)用胰島素泵給予賴脯胰島素100 U·d-1，同時(shí)給予甘樂80 mg·d-1、非諾貝特200 mg·d-1、阿拓莫蘭1.8 g·d-1，待轉(zhuǎn)氨酶水平下降、病情允許的情況下，聯(lián)合二甲雙胍與吡格列酮治療，血糖維持在14.0～16.0 mmol·L-1。后空腹血糖上升到23.0 mmol·L-1，9 h內(nèi)靜脈注射重組人胰島素150 U，血糖降至12.5 mmol·L-1?；颊叱鲈呵翱崭寡?7.4 mmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶88 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶94 U·L-1。我院醫(yī)生結(jié)合患者臨床癥狀與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，懷疑患者為脂肪萎縮性糖尿病，建議患者到上級(jí)醫(yī)院診療，同時(shí)囑患者口服二甲雙胍1 500 mg·d-1、吡格列酮15 mg·d-1、非諾貝特200 mg·d-1，1個(gè)月后復(fù)查血糖、血脂、肝功能。

A. 前面觀可見患者腹部皮下脂肪顯著缺乏，肋緣突出，乳腺發(fā)育差；B. 后面觀可見患者頸部多毛，黑棘皮；C. 下肢檢查可見腓腸肌肥大，小腿靜脈擴(kuò)張、多毛；D.腹部CT可見重度脂肪肝，脾大

圖1患者查體及腹部CT表現(xiàn)

我們對(duì)患者進(jìn)行了隨訪，患者自述于我院出院后，就診于北京協(xié)和醫(yī)院。北京協(xié)和醫(yī)院與我院的懷疑診斷一致并對(duì)患者進(jìn)行了基因篩查。先天性全身性脂肪萎縮是常染色體隱性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)的基因突變包括AGPAT2(BSCL1)和BSCL2等。篩查結(jié)果如下：患者無(wú)AGPAT2(NM_006412)基因的圈外顯子編碼區(qū)和剪切區(qū)的突變。北京協(xié)和醫(yī)院亦給予了患者降糖、調(diào)脂、保肝治療，但是血糖控制不佳。隨后患者將自身臨床資料寄到日本京都醫(yī)院，京都醫(yī)院認(rèn)為患者已處于該病晚期，沒有建議瘦素治療?；颊呋氐疆?dāng)?shù)睾?，發(fā)生多次胰腺炎，最終因腹痛去世。

2 討 論

本例患者青少年起病，表現(xiàn)為典型三多一少癥狀，出現(xiàn)一次酮癥酸中毒昏迷，外院診斷為“1型糖尿病，酮癥酸中毒”，給予大量胰島素治療，高血糖水平下降。然而很快胰島素控制不佳，來(lái)我院時(shí)空腹血糖已達(dá)21.3 mmol·L-1，給予胰島素泵和大量靜脈胰島素滴注，血糖仍然偏高。1型糖尿病患者大多數(shù)體型瘦長(zhǎng)，三多一少癥狀典型，易發(fā)生酮癥酸中毒，自身免疫性抗體陽(yáng)性，治療時(shí)對(duì)胰島素敏感[3]。然而本例患者自身免疫性抗體陰性，胰島功能尚存在，對(duì)胰島素極不敏感，與1型糖尿病不符。2型糖尿病患者大多數(shù)腹型肥胖，常合并輕中度非酒精性脂肪肝，存在胰島素抵抗。本例患者體型瘦長(zhǎng)，合并重度脂肪肝，亦與2型糖尿病不符。所以考慮本例患者可能為特殊類型糖尿病。

當(dāng)糖尿病患者空腹胰島素分泌量>70 mU·L-1和(或)負(fù)荷后胰島素>350 mU·L-1，或者需要胰島素治療的糖尿病患者每日胰島素總劑量>2.0～3.0 U·kg-1或200～300 U·d-1時(shí)[4]，即發(fā)生了極度胰島素抵抗(severe insulin resistance，SIR)。本例患者每日胰島素總劑量為2.2 U·kg-1時(shí)血糖仍在14.0～16.0 mmol·L-1之間，所以能控制患者血糖所需要的每日胰島素總劑量更大，考慮患者發(fā)生了SIR。SIR包括胰島素受體基因突變所致的A型胰島素抵抗、胰島素受體抗體所致的B型胰島素抵抗、胰島素自身抗體所致的胰島素自身免疫綜合征、胰島素受體后缺陷的C型胰島素抵抗等。A型胰島素抵抗綜合征患者系胰島素受體基因突變，常出現(xiàn)胰島素受體數(shù)目下降和(或)功能異常[5]；B型胰島素抵抗綜合征一般為中年女性，常伴有自身免疫性疾病，胰島素受體抗體陽(yáng)性[4]；胰島素自身免疫綜合征患者易發(fā)生自發(fā)性低血糖，并伴自身免疫性疾病，胰島素抗體陽(yáng)性。

C型胰島素抵抗包括Wenner綜合征、Dunnigen綜合征和脂肪萎縮性糖尿病等，其中，脂肪萎縮性糖尿病最早由Berardinelli和Seip等人于1954年提出[6]，是常染色體隱性遺傳性疾病，本例患者祖母的父親與外婆的父親是親兄弟，父母屬近親婚配，符合遺傳規(guī)律。脂肪萎縮性糖尿病最常表現(xiàn)為脂肪組織萎縮、高脂血癥、肝脾腫大伴脂肪浸潤(rùn)[2]。脂肪萎縮性糖尿病患者的皮下、腹腔、胸腔、腎周、骨髓腔內(nèi)等處脂肪萎縮甚至消失，而手掌、足底、眶周、頰部等處脂肪基本正常。這是因?yàn)橹窘M織分為兩種，皮下、腹腔等處為代謝脂肪組織，參與脂肪的合成與分解；手掌、足底等處為力學(xué)脂肪組織，起支持保護(hù)作用。胰島素調(diào)節(jié)的主要是代謝脂肪組織。當(dāng)發(fā)生SIR時(shí)，PI3K/Akt信號(hào)通路被嚴(yán)重抑制，Akt的下游蛋白叉頭Forkhead轉(zhuǎn)錄因子2磷酸化減少，胰島素發(fā)揮的促進(jìn)脂肪合成、抑制脂肪分解作用被削弱，進(jìn)而導(dǎo)致皮下等處脂肪萎縮、血中脂肪含量升高、肝臟脂質(zhì)沉積。故本癥患者血清學(xué)檢查往往發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高甘油三脂血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高游離脂肪酸血癥等，體格檢查與影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，伴有脂肪浸潤(rùn)或者演變?yōu)橹靖?，?yán)重者可因肝性昏迷而死亡。本例患者除臉頰、會(huì)陰部外全身皮下脂肪明顯減少，并且因?yàn)橹疚s，凸顯出小腿靜脈擴(kuò)張及腓腸肌肥大，血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥，體格檢查與影像學(xué)檢查示重度脂肪肝、肝功能受損、肝脾大。此外，本例患者經(jīng)常發(fā)生上腹痛，這是因?yàn)閲?yán)重的甘油三酯血癥導(dǎo)致胰液過量分泌，若有胰管梗阻或反流，則發(fā)生急性胰腺炎導(dǎo)致上腹痛。同時(shí)，脂肪萎縮性糖尿病作為SIR的一種類型，臨床表現(xiàn)為SIR、高血糖、黑棘皮病、高雄激素血癥[7]。SIR一般發(fā)生在脂肪萎縮4年以后，進(jìn)展快，程度重。文獻(xiàn)報(bào)道1例脂肪萎縮性糖尿病患者每天胰島素用量量高達(dá)3 000 U。脂肪萎縮性糖尿病的SIR一般是少酮癥趨勢(shì)的，但是本例患者早期發(fā)生過一次酮癥酸中毒昏迷，這是因?yàn)榧膊≡缙谏杏兄窘M織存留，在應(yīng)激等情況下尚可進(jìn)行脂肪動(dòng)員產(chǎn)生大量酮體，而疾病晚期脂肪組織萎縮，酮體來(lái)源缺乏，表現(xiàn)為少酮癥趨勢(shì)，本例患者發(fā)生過一次酮癥酸中毒后，無(wú)論血糖多高，再無(wú)酮癥發(fā)生。伴隨著SIR同時(shí)出現(xiàn)的還有黑棘皮病、高雄激素血癥，在女性表現(xiàn)為黑棘皮、痤瘡、多毛、月經(jīng)失調(diào)、多囊卵巢綜合征等。本例患者頸部、腋窩和腹股溝處可見黑棘皮，面部、頸部可見痤瘡，多毛，乳腺發(fā)育差，入院6年前出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，2年前閉經(jīng)，均符合脂肪萎縮性糖尿病的特征。

根據(jù)發(fā)生時(shí)間和發(fā)生部位，脂肪萎縮性糖尿病可分為先天性和獲得性、全身性和局部性。先天性全身性脂肪萎縮性糖尿病，代表類型為Seip- Berardinelli綜合征；先天性局部性脂肪萎縮性糖尿病，代表類型為Kobberling- Dunnigan綜合征；獲得性全身性脂肪萎縮性糖尿病，代表類型為L(zhǎng)awrence綜合征；獲得性局部性脂肪萎縮性糖尿病，代表類型為Barraquer- Simons綜合征。本例患者青少年起病，全身皮下脂肪萎縮，診斷為先天性全身性脂肪萎縮性糖尿病。目前有學(xué)者認(rèn)為，脂肪萎縮性糖尿病與脂肪細(xì)胞分化減少、凋亡增加有關(guān)[8]。也有學(xué)者認(rèn)為，脂肪萎縮性糖尿病可能與特殊基因突變有關(guān)，如研究發(fā)現(xiàn)：1型Seip- Berardinelli綜合征與染色體9q34的AGPAT2基因突變有關(guān)，2型Seip- Berardinelli綜合征與染色體11q13的BSCL2基因突變有關(guān)[6]，Kobberling- Dunnigan綜合征與染色體1q21- 23的LMNA基因突變有關(guān)[9- 10]。本例患者AGPAT2基因突變檢測(cè)雖然為陰性，然而不排除患者存在其他突變基因。

脂肪萎縮性糖尿病患者的治療應(yīng)首先注意飲食，因?yàn)楦咧Y受飲食影響很大，所以調(diào)節(jié)脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)比例，禁酒，避免暴飲暴食，可有效降低血脂水平和急性胰腺炎的發(fā)作次數(shù)。此外，脂肪組織萎縮后，脂肪細(xì)胞分泌的瘦素、脂聯(lián)素均會(huì)減少，而瘦素、脂聯(lián)素的減少反過來(lái)又會(huì)加重胰島素抵抗[11]，如此形成惡性循環(huán)，所以尋找打破這種惡性循環(huán)的靶點(diǎn)成為脂肪萎縮性糖尿病治療的新方向。2004年Ken等首次對(duì)脂肪萎縮性糖尿病患者使用瘦素替代治療，取得突破性成果，在內(nèi)分泌界引起極大反響[12]。Ken等給予一名11歲的獲得性全身性脂肪萎縮性糖尿病的女孩和一名29歲的先天性全身性脂肪萎縮性糖尿病的男患者為期12個(gè)月的瘦素治療，治療4個(gè)月后糖化血紅蛋白分別由治療前的10%和10.3%下降到4.8%和6.5%，并且此后8個(gè)月內(nèi)維持穩(wěn)定，甘油三酯和肝臟體積治療結(jié)束時(shí)也恢復(fù)正常。因此瘦素替代治療是脂肪萎縮性糖尿病的首選治療方案，但是目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)瘦素產(chǎn)品。其次，胰島素及胰島素增敏劑等雖可部分降低血糖水平，但臨床效果不大，在無(wú)瘦素治療的前提下，胰島素仍不失為一種治療手段。使用保肝藥、改善循環(huán)藥等進(jìn)行對(duì)癥治療，也能起到延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的作用。脂肪萎縮性糖尿病預(yù)后不佳，患者常因肥厚性心肌病、心衰、肝昏迷而死亡。