許奔奔 徐夢 孟新玲

摘要：腸道菌群是人體健康和疾病轉(zhuǎn)換過程中的重要環(huán)境因素。腦-腸軸是聯(lián)系大腦和胃腸功能的雙向信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)，腸道微生物在生理和病理條件下均能參與腦-腸軸活動，目前國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的異常可能在全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，并且腸道微生物群的紊亂與重要疾病有關(guān)，如糖尿病、抑郁癥、自閉癥譜系障礙、帕金森氏癥和阿爾茨海默病等。其機制可能與腸道菌群影響腸道通透性、細菌代謝產(chǎn)物的作用、影響血腦屏障通透性、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、通過炎癥免疫系統(tǒng)介導(dǎo)等有關(guān)，本文將對腸道微生物群在AD發(fā)展中的作用做一綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;腸道微生物;腦-腸軸

阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等^[1]。AD的主要病理學(xué)特征體現(xiàn)在：β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑、神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）、神經(jīng)元數(shù)量減少、突觸功能紊亂和數(shù)量減少及反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞活化等^[2]。AD的病因和發(fā)病機制不明，通常認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。最近研究表明腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道和大腦功能方面起關(guān)鍵作用，微生物群失調(diào)引起的腸道和血腦屏障通透性增加可能介導(dǎo)或影響AD的發(fā)病機制。通過以下闡述，我們有理由推測腸道微生物群在AD相關(guān)機制中發(fā)揮潛在作用。

1.腸道微生物組成及功能

人類胃腸道中的微生物組是最大的微生物庫，是目前已知的細菌密度最高的微生物生態(tài)系統(tǒng)，擬桿菌門（約48%和厚壁菌門（約51%）是腸道中兩種主要的細菌門屬，其余約1% 的微生物包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和真菌、病毒和其他共生微生物^[3]。腸道菌群在人體代謝過程中起著非常重要的作用，能夠合成多種人體生長發(fā)育必需的營養(yǎng)物質(zhì)，在正常情況下，腸道菌群和宿主維持著互利共生的關(guān)系。在一定條件下若發(fā)生菌群微生態(tài)失調(diào)，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如腸易激綜合征、肥胖、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病等。

2.腸道菌群變化對AD的影響

2.1.脂多糖（LPS）引起的炎癥反應(yīng)對AD的影響：正常胃腸道黏膜上皮細胞及細胞之間的緊密連接構(gòu)成了腸粘膜屏障的完整性，此屏障可防止有害物質(zhì)，細菌和其他危害健康的病原微生物進入血液，在保護宿主健康方面發(fā)揮著重要作用。腸道菌群失調(diào)可致腸道黏膜屏障的完整性降低、腸道通透性增加（腸漏），機體的炎癥水平也隨之升高，進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。脂多糖，也叫內(nèi)毒素，是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，正常情況下，血液中僅有極少量的LPS，當腸道通透性增加時，革蘭陰性細菌和LPS發(fā)生移位，一方面侵入腸道固有層和腸系膜淋巴結(jié)、激活免疫細胞，釋放促炎因子進入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致“腸源性炎癥反應(yīng)”，使腸道屏障和血腦屏障功能進一步受損;另一方面，大量LPS直接進入血液循環(huán)，通過血腦屏障進入腦內(nèi)，與小膠質(zhì)細胞的Toll樣受體（TLRs）結(jié)合，激活免疫-炎癥反應(yīng)，釋放促炎因子，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，進而導(dǎo)致AD的發(fā)生發(fā)展。

2.2.腸道菌群來源的淀粉樣蛋白對AD的影響：淀粉樣蛋白是錯誤折疊形成的不溶性蛋白的聚集體，在AD的發(fā)病和發(fā)展過程中起著重要作用，腸道菌群中多種菌屬，如芽孢桿菌、葡萄球菌、鏈霉菌及大腸桿菌等均可分泌淀粉樣蛋白或其降解物，它可以誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進一步激活小膠質(zhì)細胞，釋放多種炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6 等。

2.3.腸道微生物通過免疫炎癥途徑對AD的影響：微生物分泌的相關(guān)物質(zhì)能夠激活多種免疫細胞，尤其是先天免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和樹突細胞。這些細胞一旦被激活會產(chǎn)生大量促炎因子，如IL-6、IL—lb、TNF，這些炎癥因子能夠通過擴散方式透過血腦屏障進入大腦作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，尤其是小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，慢性活化的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞可以破壞血-腦屏障、并通過釋放細胞毒性分子，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，適當激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞對損傷修復(fù)有利，但過度激活會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷進一步惡化。

2.4.短鏈脂肪酸對AD的影響：腸道菌群能夠?qū)⒉荒鼙幌闹参锒嗵前l(fā)酵并水解為單糖和短鏈脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。短鏈脂肪酸占宿主能量攝入量的15%，從而引起肥胖。SCFAs還在調(diào)節(jié)宿主基因表達，代謝和維持腸粘膜屏障完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。其可作為腸內(nèi)分泌細胞上兩種游離脂肪酸（FFA）受體（FFA2和FFA3）的配體.Bjurselletal。報告了Ffar2缺陷小鼠，（Ffar2-KO）盡管喂食了高脂肪飲食，但沒有發(fā)展為肥胖。SCFA也是重要的免疫因子，通過影響NF-κB信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)大腦中小膠質(zhì)細胞對LPS的反應(yīng)性。不同的研究已經(jīng)證實，丁酸可以下調(diào)通過LPS或不同細胞因子所觸發(fā)的NF-κB信號。

3.總結(jié)

綜上所述，腸道微生物與AD關(guān)系密切，兩者通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑相互作用、相互影響，形成復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)。由于影響腸道菌群的因素較多，目前國內(nèi)外對阿爾茨海默病患者腸道菌群變化的研究相對較少，得出的AD患者腸道菌群改變均不完全一致，很難去準確評估到底哪一種、哪幾種細菌或某些腸道菌群引發(fā)AD的直接證據(jù)，但進一步的作用機制尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗來證實。因此，深入研究腸道微生物與AD的相互作用，開發(fā)以腸道菌群為靶點的個性化治療并指導(dǎo)臨床，能夠為AD的臨床預(yù)防和治療提供新的研究思路和方法。

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