安小芳，翟婭婧，安煥萍，王小莉，李小穎，曾憲濤，呂 軍

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)保辦，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究中心，陜西西安 710061；3. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，陜西西安 710061；4. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部校醫(yī)院，陜西西安 710061；5. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071)

目前，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)被廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性缺血性心臟病、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)、冠脈旁路移植術(shù)后或接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的患者[1]，目的在于預(yù)防支架植入后相關(guān)的局部血栓性并發(fā)癥，降低全身性動脈粥樣硬化的發(fā)生率。DAPT通常是指阿司匹林與一種P2Y12受體抑制劑(例如氯吡格雷或替格瑞洛)聯(lián)合使用。氯吡格雷是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，部分患者氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量無法獲得滿意療效[2-3]。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型P2Y12受體拮抗劑，相比氯吡格雷，具有更快速、強效抑制血小板聚集的特點。但出血風(fēng)險略高，并有一些其他不良反應(yīng)，如呼吸閑難、室性心律失常等[4-5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)通路上CYP2C9、CYP3A4/5、CYP2C19、ABCB1和P2RY12等基因的變異與氯吡格雷抗血小板效應(yīng)有關(guān)[6]。但是基于目前臨床指南，在氯吡格雷使用者中僅推薦測定CYP2C19基因。替格瑞洛發(fā)揮抗血小板效應(yīng)的過程不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[7]。但是由于出血風(fēng)險高，并不是所有患者都可以用替格瑞洛代替氯吡格雷，有顱內(nèi)出血史或是頻繁出現(xiàn)病理出血以及嚴(yán)重的肝損傷患者禁止服用。結(jié)合目前指南以及我國臨床實際情況，基于CYP2C19基因測定的抗血小板個體化治療方案為：不攜帶CYP2C19功能喪失(LOF)等位基因的患者每天服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷，而攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者，在沒有禁忌證的情況下，推薦使用其他抗血小板藥物(如替格瑞洛)[8]。由于目前尚沒有基因檢測指導(dǎo)抗血小板治療的大型臨床試驗結(jié)果被報道，針對我國ACS患者抗血小板藥物個體化治療的經(jīng)濟學(xué)評價也尚未開展。因此，本次研究通過建立經(jīng)濟學(xué)模型評估CYP2C19基因檢測在ACS患者中的作用并明確各抗血小板治療方案的成本-效果，為我國抗血小板治療藥物的選擇提供數(shù)據(jù)信息和決策參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源本研究數(shù)據(jù)來源于PLATO試驗報道及國內(nèi)官方公布數(shù)據(jù)。PLATO試驗是一項在包括中國在內(nèi)的43個國家共862家中心進行的多中心、隨機、雙盲、平行研究的Ⅲ期臨床試驗(NCT00391872)，納入了超過18 000例因ST段抬高ACS而住院預(yù)定行直接PCI治療的患者或非ST段抬高ACS患者[9]。以雙盲雙安慰劑形式給予負荷劑量的替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg后，患者在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上接受替格瑞洛90 mg每天2次或氯吡格雷75 mg每天1次，治療6～12個月。主要有效性終點為心血管死亡、心肌梗死或卒中構(gòu)成的復(fù)合終點。主要安全性指標(biāo)為PLATO定義的主要出血。2015年P(guān)LATO工作組發(fā)布了針對亞洲人群的亞組分析結(jié)果，共納入了1 106位亞洲患者(包括韓國、中國、泰國、印尼、馬來西亞、新加坡、菲律賓等國家)及7 627位非亞洲患者[10]。

1.2分析方法本研究分別計算單一藥物治療組和基因指導(dǎo)個體化治療組的成本和健康效用值(圖1)。主要評價指標(biāo)為貨幣、質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjustment life years, QALYs)和增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)，將各組間的ICER與中國社會意愿支付閾值(willingness-to-pay, WTP)進行比較，認為ICER在小于WTP的情況下，獲得最高QALYs的治療方案為最佳或成本效用最高的方案。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南》，本研究中的WTP閾值釆用我國2015年3倍國內(nèi)人均GDP值，即CNY149 976[11]。本研究同時使用決策樹與Markov模型進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析和運算，使用經(jīng)濟學(xué)評價模型的專業(yè)分析軟件TreeAge Pro 2012(TreeAge Software, Inc., MA, USA)構(gòu)建并運行模型。

圖1 3種抗血小板治療方案Fig.1 Three antiplatelet regimens

1.3模型構(gòu)建根據(jù)已發(fā)表文獻和PLATO臨床試驗特點，針對患者第一年的抗血小板治療狀況構(gòu)建一年期決策樹模型[12-13]。決策樹模型中包含4個相互獨立的疾病狀態(tài)：無事件狀態(tài)、心梗后狀態(tài)、卒中后狀態(tài)和死亡狀態(tài)。同時也是長期Markov模型的4種初始狀態(tài)(圖2)。Markov模型的基本原理是在疾病自然轉(zhuǎn)歸的基礎(chǔ)上，將疾病過程劃分為數(shù)個不同的互斥健康狀態(tài)。在本研究中根據(jù)ACS患者接受抗血小板治療后的可能結(jié)果分為7種狀態(tài)：無事件狀態(tài)、非致死性心梗狀態(tài)、心梗后狀態(tài)、非致死性卒中狀態(tài)、卒中后狀態(tài)、事件后死亡及死亡狀態(tài)(圖3)。研究時限為患者整個生命周期，模型的運行終點時間設(shè)為30年，周期長度為1年，共30個周期。

圖2決策樹模型結(jié)構(gòu)圖

Fig.2 Diagram of decision tree model structure

圖3Markov模型結(jié)構(gòu)圖

Fig.3 Diagram of Markov model structure

1.4模型參數(shù)決策樹模型中的單一藥物方案的概率參數(shù)源于PLATO試驗亞組分析[10]，基因檢測指導(dǎo)個體化用藥方案中LOF非攜帶者的概率參數(shù)則根據(jù)高質(zhì)量Meta分析研究中的相對危險度估算[14]。LOF等位基因頻率源于CPIC指南[8]。Markov模型中的概率參數(shù)源于PLATO經(jīng)濟學(xué)研究[12]。中國人群的年死亡率源于世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的官方數(shù)據(jù)。藥物經(jīng)濟學(xué)評價中主要指標(biāo)成本包括直接成本、間接成本和隱性成本，而直接成本又包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。本研究從中國醫(yī)療服務(wù)提供者角度出發(fā)，因此只考慮直接醫(yī)療成本，包括住院天數(shù)、治療手段、檢查次數(shù)及出血治療等醫(yī)療資源消耗造成的全部成本。醫(yī)療資源單價選取北京、上海、廣州三地政府發(fā)布的醫(yī)療服務(wù)及醫(yī)療器械價格標(biāo)準(zhǔn)。目前尚沒有針對我國心血管疾病患者的效用值研究，本研究中各狀態(tài)效用值均來源于文獻[12]。氯吡格雷組與替格瑞洛組在第一年決策樹模型中的效用值如表1所示，進入Markov模型后各狀態(tài)效用值逐年遞減。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南(2011版)》本研究所選擇的貼現(xiàn)率為5%(0%～10%)。

表1模型中各健康狀態(tài)的效用值

Tab.1 The utility values of each health state in the model

決策樹模型疾病狀態(tài)氯吡格雷組(QALY)替格瑞洛組(QALY)Markov模型年衰減率氯吡格雷/替格瑞洛組(QALY)無事件狀態(tài)0.8770.873非致死性心梗狀態(tài)0.063心梗狀態(tài)0.8070.819心梗后狀態(tài)0.063卒中狀態(tài)0.7280.742非致死性卒中狀態(tài)0.138全因死亡狀態(tài)0.2530.244卒中后狀態(tài)0.138

1.5敏感度分析為了反映模型輸入?yún)?shù)不確定性對研究結(jié)果的影響，按照參數(shù)的性質(zhì)和來源，對模型中部分參數(shù)設(shè)定了上下限和特定分布(表2)，通過一元敏感度分析和概率敏感度分析對模型輸入?yún)?shù)的不確定性進行分析，考察模型結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1基線分析由基線分析結(jié)果可知，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組和基因檢測組在短期(1年)內(nèi)增加了QALY的同時成本增加，增量成本效果比值超過了規(guī)定的意愿支付閾值CNY149 976/QALY，不具有成本效果。長期(5年及以上)使用替格瑞洛或者基因檢測指導(dǎo)治療后，與氯吡格雷組相比，兩方案的ICER值逐漸降低，小于意愿支付閾值，均具有成本效果。其中，替格瑞洛組的效用值最高，與基因檢測組相比，ICER值小于規(guī)定意愿支付閾值，是最具有成本效果的治療方案。隊列模擬分析結(jié)果顯示，替格瑞洛組30年后有99.94%的患者死亡，累計成本和效果分別為CNY61 613和6.877 QALY(表3)。

表2參數(shù)來源及范圍

Tab.2 Source and range of the parameters

參數(shù)基線值范圍 數(shù)據(jù)來源LOF攜帶者比例0.3730.231～0.487CPIC指南氯吡格雷組各事件發(fā)生率PLATO試驗 心梗0.0630.051～0.093 卒中0.0200.015～0.021 死亡0.0930.055～0.180替格瑞洛組各事件發(fā)生率PLATO試驗 心梗0.0640.043～0.092 卒中0.0200.007～0.041 死亡0.0730.036～0.122LOF攜帶者與非攜帶者各事件發(fā)生相對風(fēng)險(RR)Meta分析[14] 心梗1.4801.05～2.07 卒中1.9800.77～5.09 死亡1.2800.95～1.73氯吡格雷組各狀態(tài)效用值(QALY)PLATO經(jīng)濟學(xué)研究[12] 無事件狀態(tài)0.8770.789～0.964 心梗狀態(tài)0.8070.726～0.888 卒中狀態(tài)0.7280.655～0.801 死亡狀態(tài)0.2530.227～0.278替格瑞洛組各狀態(tài)效用值(QALY)PLATO經(jīng)濟學(xué)研究[12] 無事件狀態(tài)0.8730.786～0.960 心梗狀態(tài)0.8190.737～0.901 卒中狀態(tài)0.7420.668～0.816 死亡狀態(tài)0.2440.220～0.269替格瑞洛藥物成本(CNY)94107528～11292價格公示基因檢測成本(CNY)1045523～1568各地醫(yī)療服務(wù)價格標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷組各狀態(tài)成本(CNY)PLATO試驗及官方數(shù)據(jù)估算 無事件狀態(tài)2265711329～33986 心梗狀態(tài)4540622703～68109 卒中狀態(tài)4787623938～71814 死亡狀態(tài)3975019875～59625替格瑞洛組各狀態(tài)成本(CNY)PLATO試驗及官方數(shù)據(jù)估算 無事件狀態(tài)2200211001～33003 心梗狀態(tài)4475322377～67130 卒中狀態(tài)4722123611～70832 死亡狀態(tài)3909519548～59643

2.2一元敏感度分析本研究按照表2設(shè)置的上下限，對模型輸入?yún)?shù)進行了一元敏感度分析。替格瑞洛組與氯吡格雷組的一元敏感度分析結(jié)果表明，對ICER影響最大的參數(shù)為替格瑞洛組和氯吡格雷組無事件狀態(tài)的成本，以及替格瑞洛組第一年死亡率，而其他參數(shù)對結(jié)果的影響較小。基因檢測組與氯吡格雷組的一元敏感度分析顯示，對ICER影響最大的參數(shù)為替格瑞洛組和氯吡格雷組無事件狀態(tài)的成本及健康效用值。對于替格瑞洛組與基因檢測組的一元敏感度分析結(jié)果，替格瑞洛組和氯吡格雷組第1年死亡率、替格瑞洛組心梗狀態(tài)效用值及發(fā)生率等參數(shù)對ICER影響較大。

2.3閾值分析閾值分析確定了各優(yōu)勢方案的應(yīng)用范圍(WTP=CNY149 976/QALY，表4)。大部分情況下，氯吡格雷組不具有優(yōu)勢，只有當(dāng)氯吡格雷組和替格瑞洛組無事件狀態(tài)效用值分別在0.943 1～0.964 3和0.785 6～0.815 1范圍內(nèi)時，氯吡格雷組才最具有成本效果。替格瑞洛組和基因檢測組作為優(yōu)勢方案具有各自的適用范圍。

表33組治療方案1年、5年、10年和30年的基線分析結(jié)果

Tab.3 Base results of three regimens for 1, 5, 10, and 30 years

治療方案效用(QALY)成本(CNY)增量成本效果比(CNY/QALY)優(yōu)勢方案1年 氯吡格雷組0.81132760--是 基因檢測組0.81934181176560-否 替格瑞洛組0.82134620191531263875否5年 氯吡格雷組3.84945717--否 基因檢測組3.9094675317267-是 替格瑞洛組3.925473362130336438是10年 氯吡格雷組5.60054419--否 基因檢測組5.701551707436-是 替格瑞洛組5.726558681150027920是30年 氯吡格雷組6.70260240--否 基因檢測組6.849608624231-是 替格瑞洛組6.87761613784626821是

表4閾值分析結(jié)果

Tab.4 Results of threshold analysis

變量范圍優(yōu)勢方案氯吡格雷組第1年死亡率0.055～0.087基因檢測0.087～0.180替格瑞洛替格瑞洛組心梗發(fā)生率0.043～0.084替格瑞洛0.084～0.092基因檢測替格瑞洛組卒中發(fā)生率0.007～0.348替格瑞洛0.035～0.041基因檢測替格瑞洛組第1年死亡率0.036～0.078替格瑞洛0.078～0.122基因檢測LOF攜帶者與非攜帶者相對死亡風(fēng)險(RR)0.95～1.47替格瑞洛1.47～1.73基因檢測氯吡格雷組無事件狀態(tài)效用值(QALY)0.7889～0.8820替格瑞洛0.8820～0.9431基因檢測0.9431～0.9643氯吡格雷氯吡格雷組心梗狀態(tài)效用值(QALY)0.7261～0.8421替格瑞洛0.8421～0.8875基因檢測替格瑞洛組無事件狀態(tài)效用值(QALY)0.7856～0.8151氯吡格雷0.8151～0.8675基因檢測0.8675～0.9602替格瑞洛替格瑞洛組心梗狀態(tài)效用值(QALY)0.7369～0.7859基因檢測0.7859～0.9007替格瑞洛氯吡格雷組無事件狀態(tài)成本(CNY)11329～16280基因檢測16280～33986替格瑞洛替格瑞洛組無事件狀態(tài)成本(CNY)11001～28415替格瑞洛28415～33003基因檢測

RR：相對危險度。

2.4概率敏感度分析在本研究中采用蒙特卡洛模擬法隨機抽樣1 000次來評估各參數(shù)變化對結(jié)果的影響。圖4是ICER散點圖，斜線為WTP閾值線(CNY149 976/QALY)。替格瑞洛組與氯吡格雷組的散點圖4A顯示，當(dāng)WTP是每獲得1QALY需要0元時，替格瑞洛組具有成本效果的概率為27.4%。當(dāng)閾值變?yōu)镃NY149 976/QALY時，替格瑞洛組具有成本效果性的概率升高至78.1%。基因檢測組與氯吡格雷組的散點圖4B顯示，當(dāng)WTP為0時，基因檢測組具有成本效果的概率為23.3%。當(dāng)閾值變?yōu)镃NY149 976/QALY時，基因檢測組具有成本效果性的概率升高至87.9%。替格瑞洛組與基因檢測組的散點圖4C顯示，當(dāng)WTP為0時，基因檢測組具有成本效果的概率僅為26.3%。當(dāng)閾值變?yōu)镃NY149 976/QALY時，基因檢測組具有成本效果性的概率為73.9%。

圖5為3種方案的可接受曲線，顯示了3種方案各自最具有成本效果性的可能性，在WTP大于CNY10 000/QALY左右的情況下，替格瑞洛組始終具有最高的概率。當(dāng)WTP為CNY149 976/QALY時，替格瑞洛、基因測定和氯吡格雷3組方案各自最具有成本效果的概率分別為55.2%、28.7%和16.1%。

3 討 論

本次成本-效果分析結(jié)果表明，在中國ACS患者中，基因檢測指導(dǎo)抗血小板治療和直接使用替格瑞洛這兩種方案的長期成本效果均優(yōu)于氯吡格雷。在意愿支付閾值為CNY149 976/QALY的情況下，替格瑞洛具有成本效果的可能性最高。

圖4概率敏感性分析散點圖

Fig.4 Scatter plots of probability sensitivity analysis

A：替格瑞洛vs.氯吡格雷；B：基因檢測vs.氯吡格雷；C：替格瑞洛vs.基因檢測。

圖5成本效果可接受曲線

Fig.5 Cost-effectiveness acceptable curves

自2010年P(guān)LATO試驗結(jié)果發(fā)表以來，陸續(xù)有學(xué)者對氯吡格雷和替格瑞洛的經(jīng)濟性進行比較。2013年，PLATO衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)工作小組收集了試驗中的成本和轉(zhuǎn)換概率等參數(shù)，建立決策樹及Markov模型，直接比較了替格瑞洛與氯吡格雷的成本效果[12]。結(jié)果表明，在ACS患者中替格瑞洛比氯吡格雷的效果更好，且具有經(jīng)濟性。2015年，JANZON等[13]從瑞典、英國、德國、巴西等國家角度分析得到了同樣的結(jié)果。2011年，CRESPIN等[15]首次從美國第三支付方角度分析了CYP2C19基因型指導(dǎo)抗血小板治療的經(jīng)濟性，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛相比于氯吡格雷及基因檢測方案更具有成本效果。還有研究者從其他角度(澳大利亞醫(yī)療提供者和美國社會角度)進行了分析，結(jié)果與上述研究一致[16-17]。然而，自2015年開始JIANG等從美國醫(yī)療提供者角度多次比較了CYP2C19基因指導(dǎo)方案、血小板活性測定指導(dǎo)方案及直接使用藥物(氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷)方案的成本效果，得出的結(jié)論與之前研究不同，認為基因檢測指導(dǎo)方案優(yōu)于替格瑞洛方案[18-20]。這一結(jié)果的產(chǎn)生可能與概率參數(shù)來源不同有關(guān)，在JIANG等的研究中，CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者使用氯吡格雷后各事件發(fā)生率的相對危險比均來自于一項臨床試驗[21]，與其他研究或Meta分析結(jié)果相比，這些比值較高，可能存在放大LOF作用的偏倚。導(dǎo)致在之后的經(jīng)濟學(xué)分析中，LOF攜帶者使用氯吡格雷的各事件發(fā)生率的估計值低于新藥組，CYP2C19基因檢測的效用增大。以上研究都是從西方國家角度完成，本課題首次對中國ACS患者抗血小板治療方案的選擇進行經(jīng)濟學(xué)分析，利用亞洲人群或中國患者的概率和成本參數(shù)，結(jié)合中國國情，比較了CYP2C19基因檢測與直接使用藥物方案(替格瑞洛和氯吡格雷)的成本效果。結(jié)果表明，對于中國ACS患者而言使用新型抗血小板藥物替格瑞洛的成本效果最優(yōu)，這與之前大部分研究一致。

本次研究存在一些不可避免的局限性。首先，無法獲得PLATO試驗(大規(guī)模多中心RCT)中針對中國患者的數(shù)據(jù)，因此，氯吡格雷與替格瑞洛的各臨床事件發(fā)生率源于PLATO中亞洲人群數(shù)據(jù)。其次，由于本次經(jīng)濟學(xué)評價是從中國醫(yī)療服務(wù)提供者角度而不是中國社會角度進行，因此沒有考慮間接成本和隱性成本，只納入了直接醫(yī)療成本。此外，主要結(jié)果是在決策樹及Markov模型的基礎(chǔ)上估算得到的，可能會產(chǎn)生偏倚。模型參數(shù)源自于高質(zhì)量的RCT或Meta分析，且采用了一元敏感性和概率敏感性分析考察結(jié)果的穩(wěn)定性，保證了結(jié)果的可靠性。最后，盡管經(jīng)濟學(xué)評價是決策制定過程的重要部分，但是治療方案的可行性及患者意愿也是需要考察的重要內(nèi)容。

本次研究結(jié)果認為，針對中國ACS患者盡管CYP2C19基因檢測指導(dǎo)的抗血小板治療方案優(yōu)于氯吡格雷，但是不及直接使用替格瑞洛的效果。在我國目前的生產(chǎn)水平下，替格瑞洛方案的成本-效果最優(yōu)。