郭學(xué)敬，王民，師磊

(北京老年醫(yī)院泌尿外科，北京 100095)

老年泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第1位的膀胱癌發(fā)病率在逐年上升，>85歲的老年患者其發(fā)病率甚至達(dá)69.77/10萬[1]。膀胱癌患者中大約70%是淺表性膀胱癌，隨著醫(yī)療技術(shù)快速發(fā)展，老年膀胱癌患者通過手術(shù)治療的概率顯著提高[2]。這類患者往往具有合并多種慢性疾病、器官儲(chǔ)備功能較差、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大及圍術(shù)期突發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[3]，而經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療淺表性膀胱癌的首選手術(shù)方法，其不切除膀胱，可避免癌細(xì)胞的腹腔種植轉(zhuǎn)移，并可減輕患者痛苦，提高術(shù)后生活質(zhì)量，同時(shí)操作簡(jiǎn)便，可以多次手術(shù)治療。膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，為了降低復(fù)發(fā)率多在術(shù)后膀胱灌注化療藥物[4]。目前用于膀胱灌注的化療藥物種類較多，尋找療效好、副作用小而又安全的膀胱灌注化療藥物是術(shù)后治療的關(guān)鍵。膀胱熱灌注化療是提高化療藥物療效的一種有效方法，其通過高熱提高化療藥物的熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，從而使化療和熱療相結(jié)合，可增強(qiáng)膀胱灌注化療藥物的療效。我們對(duì)90例老年淺表性膀胱癌患者先行TURBT，然后分別用吉西他濱(gemcitabine)和吡柔比星(pirarubicin)膀胱熱灌注化療，對(duì)2組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行隨訪研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2012年4月至2015年4月在北京老年醫(yī)院泌尿外科行TURBT治療、術(shù)后病理證實(shí)為淺表性膀胱癌的老年患者90例，均無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中男性65例，女性25例，年齡65～88歲，根據(jù)膀胱熱灌注化療藥物分為吉西他濱組和吡柔比星組，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥65歲；(2)患者經(jīng)膀胱鏡活組織病理檢查證實(shí)為淺表性膀胱癌；(3)入院后常規(guī)檢查證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪收集資料和病理組織學(xué)檢查資料不完整；(2)合并心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭等嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)及化療；(3)死亡原因非膀胱癌。

1.2 方法

2組患者均順利完成TURBT，術(shù)中無膀胱穿孔和膀胱破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后無明顯肉眼血尿。吉西他濱組患者術(shù)后6 h內(nèi)膀胱熱灌注吉西他濱。方法為吉西他濱1000 mg(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20030105)加入到0.9%氯化鈉溶液(中國(guó)大冢制藥有限公司，H12020010) 500 ml軟包裝中后被放入恒溫箱中，加熱10～14 min，使溫度為50℃?；颊呷∑脚P位，常規(guī)消毒會(huì)陰后留置18F三腔超滑抗菌導(dǎo)尿管，先將膀胱內(nèi)尿液排凈，然后將尿管與體腔熱灌注機(jī)相連，將尿管的中孔與熱灌注機(jī)進(jìn)水端相連，側(cè)孔與出水端相連，將上面加熱到50℃(連接管有5℃～7℃衰減)的灌注液注入約300 ml，以患者有尿意為限，設(shè)置輸出溫度為45℃，以300 ml/min流量模式進(jìn)行循環(huán)灌注，灌注過程中通過調(diào)節(jié)流速及溫度使灌注液溫度控制在42℃～44℃，治療時(shí)間1 h，完成后保留100 ml由患者自行排出。以同樣方法膀胱熱灌注1次/周，共8次。然后1次/月，持續(xù)1年。吡柔比星組患者術(shù)后6 h內(nèi)膀胱熱灌注吡柔比星。方法為把吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H2006B02038) 40 mg加入到5%葡萄糖溶液(中國(guó)大冢制藥有限公司，H12020010) 500 ml軟包裝中后被放入恒溫箱中，加熱10～14 min，使溫度為50℃。方法同上，患者取平臥位，留置18F三腔超滑抗菌導(dǎo)尿管，與體腔熱灌注機(jī)相連，與吉西他濱組患者同樣的設(shè)置參數(shù)進(jìn)行膀胱熱灌注1次。以同樣方法膀胱熱灌注1次/周，共8次，然后1次/月，持續(xù)1年。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有患者隨訪12～36個(gè)月，方式為電話詢問、門診復(fù)查及上門回訪，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)即結(jié)束隨訪。膀胱熱灌注化療藥物期間，每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)彩超和膀胱鏡，及時(shí)記錄患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間以及局部和全身不良反應(yīng)。如果發(fā)現(xiàn)可疑病變，則行膀胱鏡下活組織病理檢查，明確腫瘤進(jìn)展情況及是否復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)腫瘤仍為淺表性膀胱癌者行TURBT，根據(jù)病理結(jié)果采取相應(yīng)的治療方案。第2、3年時(shí)每6個(gè)月做1次膀胱鏡檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、病理分級(jí)和TNM分期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者療效比較

全部病例隨訪12～36個(gè)月，吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者12個(gè)月[8.89%(4/45)vs15.56%(7/45)]和36個(gè)月復(fù)發(fā)率[15.56%(7/45)vs28.89%(13/45)]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.334，P=0.128)。吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(32.99±1.53)vs(27.71±1.95)個(gè)月，P=0.047；圖1]。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

2組患者均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝腎功能異常、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。吉西他濱組患者相比吡柔比星組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42.2%(19/45)vs97.8%(44/45)，P<0.05]。吉西他濱組患者血尿、尿痛、膀胱炎發(fā)生率與吡柔比星組患者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 2組患者基線資料比較

TNM: tumor, node, metastasis

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線

表2 2組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

淺表性膀胱癌目前首選的治療方法是TURBT，因?yàn)樾g(shù)后復(fù)發(fā)率較高，為了降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，常在術(shù)后膀胱灌注化療藥物。目前臨床應(yīng)用的膀胱灌注化療藥物種類較多，但哪種藥物化療效果更好尚未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)在常用的膀胱癌灌注化療藥物主要有表柔比星、絲裂霉素C、吡柔比星、吉西他濱和羥喜樹堿等。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，為特異性抑制細(xì)胞周期的新型化療藥物，其進(jìn)入細(xì)胞后能和DNA及RNA整合，殺傷合成DNA的S期細(xì)胞，阻斷細(xì)胞由G1向S期增殖[5]。吉西他濱主要的抗癌機(jī)制包括：(1)通過直接和間接抑制細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷脫氨基酶的活性而發(fā)揮作用；(2)通過抑制脫氧胞苷激酶的活性而發(fā)揮作用。其分子量較大，不易被正常的膀胱黏膜吸收，但具有較高的血漿清除率，在體循環(huán)中能很快被清除，從而使全身毒性風(fēng)險(xiǎn)降低，患者耐受性較好。同時(shí)吉西他濱脂溶性較好，容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可迅速在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)到最大有效藥物濃度，有良好的抗腫瘤作用[6]?？赡芤?yàn)榧魉麨I分子量大和具有良好的脂溶性，所以能在一定程度上減少膀胱灌注毒副反應(yīng)的發(fā)生，因而不良反應(yīng)如血尿、尿痛及膀胱炎的發(fā)生率較低。本研究患者TURBT后分別用吉西他濱和吡柔比星行膀胱熱灌注化療，隨后行長(zhǎng)期膀胱熱灌注化療，療效和安全性對(duì)比結(jié)果表明：吉西他濱組患者血尿、尿痛、膀胱炎不良反應(yīng)發(fā)生率與吡柔比星組患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；吉西他濱組總不良反應(yīng)發(fā)生率(42.2%)與吡柔比星組(97.8%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

吡柔比星是臨床最常用的化療藥物之一，屬于細(xì)胞周期非特異性抗代謝類藥物，是新一代半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ及DNA聚合酶活性，同時(shí)干擾DNA及mRNA的合成，阻斷G2期細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤增長(zhǎng)。吡柔比星膀胱灌注時(shí)，僅少量吸收入血，毒性低，對(duì)心臟、肝腎及骨髓等副作用較其他化療藥物輕[7]。膀胱熱灌注化療是將化療和熱療相結(jié)合，在化療的基礎(chǔ)上，通過熱療來提高化療藥物的療效，從而降低膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率。大量臨床試驗(yàn)研究表明膀胱熱灌注化療能減緩膀胱癌的發(fā)展，降低膀胱癌的近期復(fù)發(fā)率。熱療能對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用，影響細(xì)胞復(fù)制和凋亡過程中的相關(guān)細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)。當(dāng)溫度升高時(shí)，細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的修復(fù)損傷能力會(huì)下降，溫度到達(dá)40℃～43℃時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生可逆的損傷[8]。正常組織細(xì)胞比癌細(xì)胞的耐高溫能力更強(qiáng)，可耐受47℃約60 min，而癌細(xì)胞僅能耐受43℃約60 min。當(dāng)溫度高于43℃時(shí)，癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)會(huì)變性，細(xì)胞膜也會(huì)破損，進(jìn)而骨架損毀，最終癌細(xì)胞凋亡，因而43℃被稱為癌細(xì)胞不可逆的臨界溫度[9]。因此通過控制化療藥物的溫度(44℃～46℃)，可使癌細(xì)胞凋亡而正常組織細(xì)胞只發(fā)生可逆損傷，從而提高化療藥物療效。

膀胱熱灌注能使膀胱內(nèi)分子運(yùn)動(dòng)加快，促進(jìn)化療藥物的吸收，且在熱效應(yīng)下腫瘤細(xì)胞更容易被消滅，從而達(dá)到事半功倍的效果。吉西他濱與吡柔比星相比作用機(jī)制不同，雖同屬DNA細(xì)胞毒性藥物，但吉西他濱具有脂溶性良好、分子量大等特性，在一定程度上減少了膀胱灌注毒副反應(yīng)的發(fā)生。本研究吉西他濱組和吡柔比星組患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為(32.99±1.53)和(27.71±1.95)個(gè)月，吉西他濱組患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)于吡柔比星組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果充分表明TURBT后吉西他濱膀胱熱灌注化療可治療老年淺表性膀胱癌，使膀胱癌的復(fù)發(fā)率降低，并且不良反應(yīng)相對(duì)較少，值得在臨床大力推廣。