周宏偉，梁耀杰，王志紅，劉默，周曉燕，周敏航，姚毅冰，孫君重

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤科，北京 100048)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，其特點(diǎn)為惡性漿細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中克隆性增殖， 血或尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白以及產(chǎn)生相關(guān)的器官功能障礙[1,2]。 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的數(shù)據(jù)顯示， MM發(fā)病率為0.8%，死亡率為1.0%[3]。過去的十年，MM的治療取得了顯著的進(jìn)步，然而仍無法治愈，大部分患者會進(jìn)展或復(fù)發(fā)[4,5]。復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案的合理選擇面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，需積極探索處理疾病進(jìn)展后出現(xiàn)的癥狀以及治療相關(guān)并發(fā)癥的新策略。解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤科采用改良DCEP方案(地塞米松、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及順鉑)治療復(fù)發(fā)/難治性MM取得了較好療效，副作用耐受良好，為復(fù)發(fā)/難治性MM患者的治療提供了新的線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年3月至2017年2月在我科住院并接受改良DCEP方案治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者5例，其中男性1例，女性4例，年齡51～75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合張之南《血液病學(xué)》MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)均為復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)難治患者：復(fù)發(fā)患者為既往治療達(dá)到微小反應(yīng)(minimal response，MR)或以上療效，且在末次治療60 d后進(jìn)展者；復(fù)發(fā)難治患者為對挽救治療無反應(yīng)，或既往治療達(dá)到MR或以上療效并且在末次治療后60 d內(nèi)進(jìn)展者[7]；(3)根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分標(biāo)準(zhǔn)，所有患者ECOG評分≤2分；(4)無糖尿病病史，無活動性肺炎，超聲心動圖檢測心臟左室射血分?jǐn)?shù)≥50%，肌酐清除率≥80 ml/min。2例為復(fù)發(fā)患者，3例為復(fù)發(fā)難治患者IgA型2例，IgG型2例，輕鏈λ型1例。Durie-Salmon分期：ⅠA期1例，ⅡA期1例，ⅢA期3例(表1)。

1.2 治療方案

采用改良DCEP方案化療：地塞米松20 mg，1次/d，第1～4天靜脈滴注；環(huán)磷酰胺400 mg/m2，1次/d，第1天靜脈滴注；依托泊苷100 mg，1次/d，第1～2天靜脈滴注；順鉑30 mg，1次/d，第1～2天靜脈滴注。28 d為1個(gè)療程。每療程予唑來膦酸鈉治療MM骨病。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià)

所有患者在完成2個(gè)周期治療后復(fù)查血清M蛋白定量、β2微球蛋白、血沉、血鈣及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)等檢查以評價(jià)療效。根據(jù)國際骨髓瘤工作組(international myeloma working group，IMWG)修訂的國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)[8]評價(jià)療效，所有患者療效評估分為完全緩解(complete remission，CR)，非常好地部分緩解(very good partial remission，VGPR)，部分緩解(partial remission，PR)，MR疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，疾病進(jìn)展(progression disease，PD)?？傊委煼磻?yīng)率(overall response rate，ORR)=CR+VGPR+PR+MR。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)發(fā)布的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[9]。

1.4 生存評價(jià)

通過門診、住院病歷查閱及電話進(jìn)行隨訪。計(jì)算無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。PFS為從挽救化療開始至PD或最后1次隨訪時(shí)間，OS為從挽救化療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間(失訪時(shí)間)。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室及骨髓檢查

5例患者接受改良DCEP方案治療前中位基線骨髓漿細(xì)胞百分比3%(2.5%～4.5%)，中位血β2微球蛋白濃度3.1(2.4～3.5)μg/L，中位血漿白蛋白濃度36.5(34.5～42.4)g/L，中位血色素濃度111(105～119)g/L，血鈣及血肌酐水平均在正常范圍(表2)。

2.2 療效評價(jià)

隨訪截止時(shí)間為2018年2月，中位隨訪時(shí)間22個(gè)月。5例患者均接受了改良DCEP方案化療，中位療程數(shù)2(2～5)個(gè)。PR 1例，PFS 2個(gè)月；MR 1例，PFS 6個(gè)月；SD 2例；PD 1例(表3)。ORR 為2/5。

2.3 不良反應(yīng)

本組患者主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀(Ⅱ度)和乏力(Ⅱ度)，1例發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制并合并肺部感染。無Ⅲ～Ⅳ級的惡心嘔吐，外周神經(jīng)病變輕微，1例發(fā)生Ⅰ度外周神經(jīng)病變(表4)。

表1 5例MM患者的臨床特征

MM: multiple myeloma; ECOG: eastern cooperative oncology group; DS: Durie-Salmon; M2: carmustine, cyclophosphamide, vincristine, melphalan, prednisone; BD: bortezomib, dexamethasone; MPT: melphalan, prednisone, thalidomide

表2 5例MM患者的實(shí)驗(yàn)室檢查及骨髓特征

MM: multiple myeloma; SCr: serum creatinine; MG: microglobulin

表3 5例MM患者的臨床療效

MM: multiple myeloma; CTR: course to response; OS: overall survival; PFS: progression free survival; SD: stable disease; PD: partial remission; PR: partial remission; MR: minimal response

表4 治療不良反應(yīng)分析

3 討 論

MM是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡約70歲，占惡性血液病患病人群的10%左右[10]。近十年，MM的治療取得了顯著進(jìn)展，主要得益于新藥(如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺等)在臨床的廣泛應(yīng)用，這些藥物已成為移植適應(yīng)證和非移植適應(yīng)證患者一線治療、復(fù)發(fā)患者挽救治療的基石[11]，明顯改善了MM患者的生存，中位OS提高到7～8年[12]。然而，對于多數(shù)MM患者而言，疾病復(fù)發(fā)在所難免，且復(fù)發(fā)后疾病侵襲性更強(qiáng)，最終將發(fā)展成為難治性疾病。

多項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)確證了新藥在復(fù)發(fā)/難治性MM治療中的作用，包括卡非佐米、伊沙佐米、達(dá)雷木單抗、埃羅妥珠單抗、泊馬度胺、組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅萚13]。新的靶向藥物如單克隆抗體狄迪諾塞麥、紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路抑制劑亦在積極研發(fā)中[14]。但是在國內(nèi)，由于醫(yī)療資源及經(jīng)濟(jì)水平等原因，化療仍是很多復(fù)發(fā)/難治MM患者乃至初治MM患者的首選方法。

復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案的選擇受到多種因素影響，如疾病特點(diǎn)、宿主特征、既往用藥方案、化療藥物毒性以及能夠獲得的治療選擇等[15]。DCEP是MM患者有效的外周血干細(xì)胞采集動員方案[16]，亦是國內(nèi)外指南推薦的復(fù)發(fā)/難治性MM的挽救方案之一[13,17]。Dadacaridou等[18]的研究顯示，DCEP作為三線方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM，ORR為58.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)為9個(gè)月，主要不良反應(yīng)為3/4級的骨髓毒性。另一項(xiàng)回顧性研究[19]顯示，DCEP 方案挽救治療既往蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療后復(fù)發(fā)MM患者，在可評估療效的51例患者中，ORR達(dá)到45.1%，中位PFS和OS分別為3.7和8.0個(gè)月；另有18例患者臨床獲益(MR 8例，SD 10例)，但血液學(xué)毒性較強(qiáng)(3級以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)到91.5%)，治療相關(guān)死亡率較高(14.8%)。本研究中，5例患者既往治療方案包括M2(卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松及長春新堿)、MPT(馬法蘭、潑尼松、沙利度胺)及ABCD(表柔比星、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、地塞米松)等，其中3例患者因經(jīng)濟(jì)原因、1例患者因無法耐受硼替佐米的副作用(外周神經(jīng)病變)而無法接受硼替佐米治療，1例為含硼替佐米方案治療后復(fù)發(fā)，均無條件行自體干細(xì)胞移植或參加新藥臨床試驗(yàn)。因此，我們選擇了DCEP作為挽救化療方案，1例患者PR，1例MR，另有2例臨床獲益(SD)。鑒于該組患者既往接受了多線治療，且DCEP在既往治療復(fù)發(fā)/難治性MM研究中3級以上血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，因而我們對DCEP方案進(jìn)行了改良，主要是降低了環(huán)磷酰胺和依托泊苷的用藥總劑量。治療過程中主要的不良反應(yīng)為消化道癥狀(Ⅱ度80%)和乏力(Ⅱ度60%)，1例發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制并合并肺部感染，經(jīng)積極處理后治愈，提示DCEP方案經(jīng)改良后對復(fù)發(fā)/難治性MM患者具有一定療效，且副作用輕微，但因病例數(shù)較少，尚須納入更多的病例進(jìn)行深入的研究。

綜上所述，改良DCEP方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM療效可，不良反應(yīng)輕微，值得進(jìn)一步研究并在臨床推廣應(yīng)用。