葛瑞英 楊瑤瑤 陳譽(yù)銘

摘要 目的：觀察增液潤(rùn)燥湯對(duì)干燥綜合征中老年女性性激素水平的影響及對(duì)外分泌腺功能的改變情況。方法：選取2016年1月至2017年12月鄭州市第一人民醫(yī)院收治的原發(fā)性干燥綜合征患者40例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組20例。對(duì)照組給予硫酸羥氯喹片口服0.2g，2次/d；囑咐患者必要時(shí)可使用人工淚液，多飲水；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予增液潤(rùn)燥湯。根據(jù)干燥綜合征的主要癥狀進(jìn)行中醫(yī)臨床癥狀積分；檢測(cè)其性激素水平及外分泌腺功能，并采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Tfh細(xì)胞的表達(dá)水平。結(jié)果：1）治療后2組均較治療前中醫(yī)臨床癥狀積分降低（P<0.05）；其中觀察組的中醫(yī)臨床癥狀積分低于對(duì)照組（P<0.05）。2）治療后2組均較治療前E2、T和FSH升高（P<0.05），而LH降低（P<0.05）；其中觀察組的E2、T和FSH的性激素水平高于對(duì)照組（P<0.05），而LH與之相反（P<0.05）。3）增液潤(rùn)燥湯治療后唾液和淚液分泌較治療前增多（P<0.05），且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。4）增液承氣湯治療后Tfh細(xì)胞表達(dá)水平較治療前下調(diào)（P<0.05），且下調(diào)程度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：增液潤(rùn)燥湯能有效改善干燥綜合征中老年女性患者的性激素水平和外分泌腺功能，這一療效機(jī)制可能與下調(diào)Tfh細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 增液潤(rùn)燥湯；干燥綜合征；中老年；女性；性激素；唾液腺；淚腺；功能

AbstractObjective：ToobservetheeffectofZengyeRunzaoDecoctiononsexhormonelevelinthemiddle-ageandoldwomenofSjogrensyndromeandthechangesofthefunctionofexocrinegland.Methods：Atotalof40casesofprimarySjogrensyndromewereselectedfromJanuary2016toDecember2017inourhospital.Accordingtotherandomnumbertablemethod，patientswererandomlydividedintoobservationgroupandcontrolgroup，with20casesineachgroup.ThecontrolgroupreceivedoraladministrationofHydroxychloroquineSulfateTablets0.2g，2times/day；patientsmaybenecessarytouseartificialtears，drinkplentyofwater.TheobservationgroupwasgivenZengyeRunzaoDecoctiononthebasisofthecontrolgroup.AccordingtothemainsymptomsofSjogren′ssyndrome，TCMsymptomscoresweremeasured，andsexhormonelevelsandexocrineglandfunctionweredetected.TheexpressionlevelofTfhcellswasdetectedbyflowcytometry.Results：1）Aftertreatment，theclinicalsymptomscoresofthe2groupswerelowerthanthosebeforetreatment（P<0.05），andtheTCMsymptomscoresintheobservationgroupwerelowerthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.2）Aftertreatment，the2groupswerehigherthanthosebeforetreatmentinE2，TandFSH（P<0.05），whileLHdecreased（P<0.05）.ThelevelsofsexhormonesinE2，TandFSHintheobservationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05），whilethecontraryintheobservationgroup（P<0.05）.3）Thesecretionofsalivaandtearsecretionincreasedaftertreatment（P<0.05）aftertreatmentwithZengyeRunzaoDecoction，andwasbetterthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.4）TheexpressionlevelofTfhcellswaslowerthanbeforetreatment（P<0.05）aftertreatmentwithZengyeRunzaoDecoction（P<0.05），andthedecreasewasbetterthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：ZengyeRunzaoDecoctioncaneffectivelyimprovesexhormonelevelandexocrineglandfunctioninelderlywomenwithSjogren′ssyndrome，whichmayberelatedtodown-regulatingtheexpressionofTfhcells.

KeyWordsZengyeRunzaoDecoction；Sjogrensyndrome；Middleageandoldage；Female；Sexhormone；Salivarygland；Lacrimalgland；Function

中圖分類號(hào)：R271.19；R271.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.038

干燥綜合征是一類自身免疫疾病，發(fā)病原因復(fù)雜多樣，與內(nèi)分泌失調(diào)、病毒感染及免疫遺傳等均存在關(guān)系，臨床以口咽干燥為主要表現(xiàn)[1-2]。西醫(yī)將干燥綜合征分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類，替代療法及對(duì)癥處理是其治療的主要手段，雖可一定程度改善癥狀，但并無法根治且病情易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。中醫(yī)并無干燥綜合征的病名記載，其屬于“燥痹”范疇，燥邪侵襲機(jī)體損傷氣血津液，致孔穴干燥，無法滋養(yǎng)肌膚經(jīng)脈，故出現(xiàn)肌膚苦澀、肢體疼痛，甚至損傷臟腑[3-4]?！端貑枴分杏涊d：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，由此我們認(rèn)為津液虧虛是貫穿干燥綜合征發(fā)病發(fā)生過程，對(duì)干燥綜合征的治療無外乎糾正津液代謝異常。增液潤(rùn)燥湯是增液湯基礎(chǔ)上以“津液代謝”為切入點(diǎn)進(jìn)行加減的湯劑，脾對(duì)水谷精微精微的運(yùn)化及升華、肺宣發(fā)肅降、腎對(duì)水液的蒸騰氣化以及三焦的通利是體內(nèi)津液代謝輸布的基礎(chǔ)，增液潤(rùn)燥湯以玄參、生地黃、麥冬為基礎(chǔ)，加茯苓、白術(shù)健脾，桔梗、紫菀等宣發(fā)肺氣，淡附片溫補(bǔ)腎陽[5]。諸藥使津液足，行津有法病自除。本團(tuán)隊(duì)利用增液潤(rùn)燥湯對(duì)60例干燥綜合征患者進(jìn)行治療，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，具體如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2017年12月鄭州市第一人民醫(yī)院收治的原發(fā)性干燥綜合征患者40例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組20例。觀察組患者年齡24～70歲，平均年齡（52.24±17.32）歲；平均病程（5.27±2.51）年。對(duì)照組患者年齡22～67歲，平均年齡（50.13±18.42）歲；平均病程（5.44±2.38）年。分別對(duì)2組患者的一般情況年齡、病程等方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)的《干燥綜合征診斷及治療指南》及2016年ACR/EULAR干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)制定。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2009年王承德等主編的人衛(wèi)版《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》進(jìn)行中醫(yī)陰虛診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定[6]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中氣陰兩虛者；2）20歲<年齡<70歲；3）無自身免疫性疾病、無嚴(yán)重器質(zhì)性病變等；4）知曉本研究診療方案并簽署知情同意書者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）不符合本研究中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）繼發(fā)性干燥綜合征或有長(zhǎng)期使用激素或本病相關(guān)治療藥物者；3）有嚴(yán)重肝腎功能不全、全身感染性疾病或嚴(yán)重心腦血管病變等疾病者；4）精神障礙、妊娠及哺乳期患者；5）不簽署知情同意書者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）研究過程中規(guī)定以外藥物影響療效評(píng)判者；2）治療期間因故無法繼續(xù)進(jìn)行研究者；3）治療過程中依從性差，不按規(guī)定用藥、擅自停藥或使用其他藥物者。

1.6治療方法

1.6.1對(duì)照組硫酸羥氯喹片（上海中西藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263），口服0.2g，2次/d；囑咐患者必要時(shí)可使用人工淚液，多飲水。

1.6.2觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予增液潤(rùn)燥湯，藥方組成為：玄參30g、麥門冬24g、生地黃24g、茯苓15g、白術(shù)15g、淡附片12g、五味子12g、桔梗12g、紫苑9g、桃仁9g、當(dāng)歸9g、玉竹12g、白芍12g、石斛9g、鬼針草9g、甘草6g。臨證加減：大便干結(jié)者加大黃9g、芒硝9g；納差者加砂仁9g；心煩失眠者加酸棗仁12g、遠(yuǎn)志9g、石菖蒲9g；常規(guī)藥煎，分早晚口服，各100mL。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)臨床癥狀積分1）兩目干澀量化標(biāo)準(zhǔn)：共分為4級(jí)，a.正常：雙眼正常無不適（0分）；b.輕度：眼淚分泌減少，偶有瞬目及眼干不適，人工淚液需1～3次/d（2分）；c.中度：眼淚明顯減少，干澀不適，伴干癢、灼熱、刺痛或澀痛，人工淚液需4～6次/d（4分）：眼干澀不適，瞬目頻繁，局部灼熱感而癢、澀痛或刺痛，但可忍受，淚少，頻繁眨眼，每天點(diǎn)人工淚液4～6次；d.重度：雙眼有明顯異物感，無淚或少淚，伴干癢、灼熱痛、刺痛難忍，瞬目頻繁，人工淚液使用>6次/d（6分）。2）口燥咽干量化標(biāo)準(zhǔn)：a.正常：口腔咽喉唾液分泌正常，無不適（0分）；b.輕度：咽干津少癥狀輕，少量飲水可立刻緩解（2分）；c.中度：舌紅咽干津少、吃干食時(shí)明顯，需常飲水，偶有口腔潰瘍，口唇部干皺（4分）；d.重度：舌紅咽干津少明顯，常需頻繁大量飲水，吃干食時(shí)需飲水下咽，常伴有口腔潰瘍，口唇干皺（6分）。3）鼻腔干燥量化標(biāo)準(zhǔn)：a.正常：（0分）；b.輕度：鼻腔偶覺干燥（1分）；c.中度：鼻腔或有燥熱感，干燥較為明顯，偶有鼻血，量少（2分）；d.重度：鼻腔時(shí)有燥熱或灼熱感，常有大量鼻血（3分）。4）皮膚干燥量化標(biāo)準(zhǔn)：a.正常：（0分）；b.輕度：皮膚較干燥，伴輕度瘙癢（1分）；c.中度：皮膚干燥明顯，伴瘙癢起屑（2分）；d.重度：皮膚干燥瘙癢明顯，甚則起裂，伴有大量皮屑（3分）。5）陰道干燥量化標(biāo)準(zhǔn)：a.正常：（0分）；b.輕度：陰道略干燥，但性交可正常進(jìn)行（1分）；c.中度：陰道干燥，對(duì)性交有明顯影響（2分）；d.重度：陰道明顯干燥，性交困難或不能完成（3分）。

1.7.2性激素水平檢測(cè)晨間采集2組患者的空腹靜脈血液標(biāo)本5mL后由本院檢驗(yàn)科進(jìn)行性激素水平檢測(cè)，具體指標(biāo)為雌二醇（E2）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）。

1.7.3外分泌腺功能分析1）唾液腺：使用方糖試驗(yàn)進(jìn)行唾液流量分析，將400mg蔗糖片放置于舌背正中央，記錄蔗糖片完全溶解的時(shí)間，溶解時(shí)間正常值為≤5min。2）淚腺：使用Schirmer氏試驗(yàn)進(jìn)行淚液分泌分析。使用1片5mm×35mm濾紙（博士倫藥業(yè)公司），折彎后放置于眼瞼內(nèi)側(cè)1/3處，讓患者閉合雙眼，待5min后，記錄濾紙的浸潤(rùn)長(zhǎng)度，患者均未使用表面局麻藥物，浸潤(rùn)長(zhǎng)度正常值為>10mm。

1.7.4Tfh細(xì)胞流式細(xì)胞儀檢測(cè)Tfh細(xì)胞的主要標(biāo)志物是CXCR5，流式細(xì)胞儀，晨間采用表面冷凍的紫色管蓋血液采集管（EDTA抗凝）采集患者血液，經(jīng)過EDTAK2溶液處理后，分離劑選用人淋巴細(xì)胞（天津市灝洋生物制品科技有限責(zé)任公司），將所提取的200μL外周血單核細(xì)胞（1×106/mL），置于含10%胎牛血清（美國(guó)Thermo公司）的RPMI1640培養(yǎng)基（美國(guó)Thermo公司）中，加入佛波醇乙酯（PMA）、離子霉素、莫能霉素等工作液（美國(guó)eBioscience公司）并混勻，置于37℃，5%CO2；經(jīng)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4～6h后以磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗，離心收集細(xì)胞，加入5μL異硫氰酸熒光素標(biāo)記的CXCR5（CXCR5-CD4+-FITC），操作按照購于美國(guó)eBioscience公司的流式抗體試劑盒說明書進(jìn)行，采用流式細(xì)胞儀（PartecGmbH德國(guó)，產(chǎn)品型號(hào)：YZB/GEM946-40）檢測(cè)Tfh細(xì)胞。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，分臨床痊愈、顯效、有效、無效4個(gè)等級(jí)；以中醫(yī)臨床癥狀積分的減少程度作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床痊愈：減少程度≥95%；顯效：減少程度≥70%；有效：減少程度≥30%；無效：減少程度<30%。中醫(yī)臨床癥狀積分的減少程度=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以（±s）表示；同組治療前后比較統(tǒng)計(jì)采用配對(duì)設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1增液潤(rùn)燥湯對(duì)中醫(yī)臨床癥狀積分的改變情況

2組治療前中醫(yī)臨床癥狀積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組均較治療前中醫(yī)臨床癥狀積分降低（P<0.05）；其中觀察組的中醫(yī)臨床癥狀積分低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.22組患者性激素水平檢測(cè)2組治療前性激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組均較治療前E2、T和FSH升高（P<0.05），而LH降低（P<0.05）；其中觀察組的E2、T和FSH的性激素水平高于對(duì)照組（P<0.05），而LH與之相反（P<0.05）。見表2。

2.32組患者外分泌腺分泌功能比較2組治療前外分泌腺分泌功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；增液潤(rùn)燥湯治療后唾液和淚液分泌較治療前增多（P<0.05），且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4流式細(xì)胞儀檢測(cè)Tfh細(xì)胞2組治療前Tfh細(xì)胞標(biāo)志性物CXCR5-CD4+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；增液承氣湯治療后Tfh細(xì)胞表達(dá)水平較治療前下調(diào)（P<0.05），且下調(diào)程度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1。

3討論

干燥綜合征有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，津液虧虛滲透到疾病的發(fā)展全過程，病程纏綿難愈。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為津液與血同根同源，可互相轉(zhuǎn)化，故養(yǎng)血生津潤(rùn)燥是治療根本[7-8]。津液的正常輸布與肺、脾、腎、三焦關(guān)系密切，肺朝百脈，主治節(jié)。肺氣宣發(fā)肅降是調(diào)節(jié)全身氣機(jī)的關(guān)鍵，血液及津液在肺氣的升降推動(dòng)下運(yùn)行。脾主統(tǒng)血，脾氣健運(yùn)才可控制津液及血運(yùn)行有道，一方面將津液上布于肺，通過肺氣的宣發(fā)肅降布散周身，一方面脾可將津液直接散至全身各臟腑，充分體現(xiàn)《素問》中“脾者，以灌四傍”的觀點(diǎn)。腎為水臟，對(duì)津液輸布代謝發(fā)揮主宰作用，正如《素問》中曰：“腎者水臟，主津液”，腎氣對(duì)機(jī)體水液輸布代謝有推動(dòng)和調(diào)控作用，腎氣的蒸騰效應(yīng)臟腑代謝產(chǎn)生的濁液重新吸收或排出體外。三焦是水液運(yùn)行的通道，津液的升降出入，流注布散周身均有賴于三焦的通利。故津液在體內(nèi)的正常輸布主要依賴肺氣宣降、脾氣運(yùn)化、腎氣蒸騰調(diào)控以及三焦通利。故干燥綜合征與肺、脾、腎、三焦功能失常密不可分[9-10]。此外，干燥綜合征病程纏綿，葉天士在其著作《臨證指南醫(yī)案》中指出：“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)……久病入絡(luò)，氣血不行”，因此我們認(rèn)為干燥綜合征在陰虛基礎(chǔ)上必定合并氣滯血瘀，滋陰潤(rùn)燥同時(shí)應(yīng)行氣活血化瘀[11-12]。本研究采用增液潤(rùn)燥湯進(jìn)行治療，方中重用玄參取其滋陰潤(rùn)燥之功，為君藥；生地黃甘苦而寒，可壯水生津，兼而清熱，麥冬是滋養(yǎng)肺陰之良品，二藥共為臣藥；茯苓、白術(shù)以健運(yùn)脾氣，氣血生化有源；五味子、桔梗、紫苑合用共奏宣發(fā)肺氣、潤(rùn)肺生津之功；淡附片可溫補(bǔ)腎陽，取其陽中求陰之意；白芍、石斛可養(yǎng)血斂陰、益胃生津；桃仁、當(dāng)歸合用可活血化瘀，氣血通暢則津液輸布正常；鬼針草可清熱解毒，避免陰虛生內(nèi)熱。整方咸寒甘苦合用標(biāo)本兼治，共奏增液潤(rùn)燥，活血化瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示玄參對(duì)T淋巴細(xì)胞的增生有抑制效應(yīng)，可促進(jìn)唾液腺體分泌功能；白芍提取物可明顯增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬能力，并促進(jìn)免疫功能的修復(fù)；石斛對(duì)改善機(jī)體微循環(huán)有理想作用；麥冬可抑制炎性反應(yīng)的同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體血管活性；桃仁提取物可修復(fù)及再生受損的組織細(xì)胞；鬼針草內(nèi)含有機(jī)體重要氨基酸及維生素，可促進(jìn)淚腺分泌淚液[13-15]。研究結(jié)果顯示加用增液潤(rùn)燥湯的觀察組患者在改善患者中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，這提示該藥方確對(duì)干燥綜合征有理想療效。

在進(jìn)一步研究作用機(jī)制時(shí)我們對(duì)2組患者性激素水平及Tfh細(xì)胞含量進(jìn)行檢測(cè)。干燥綜合征的主要臨床特征是外分泌腺體功能受損，而性激素水平紊亂是最主要原因，隨著年紀(jì)的增長(zhǎng)，女性卵巢功能組件減退，腎上腺皮質(zhì)功能的正常是維持體內(nèi)性激素水平的關(guān)鍵，有研究[16-17]顯示干燥綜合征患者體內(nèi)脫氫表雄酮、睪酮、雌二醇等水平均明顯下調(diào)，外分泌腺泡細(xì)胞中的脫氫表雄酮無法正常轉(zhuǎn)化為睪酮，故我們認(rèn)為外分泌腺體內(nèi)性激素轉(zhuǎn)化失敗是導(dǎo)致干燥綜合征外分泌腺體功能受損的核心因素，本研究室發(fā)現(xiàn)服用增液潤(rùn)燥湯后患者的性激素水平得到明顯改善，這說明增液潤(rùn)燥湯可能可以通過調(diào)節(jié)性激素水平而實(shí)現(xiàn)修復(fù)干燥綜合征外分泌腺體的目的。此外，我們還檢測(cè)了Tfh細(xì)胞表達(dá)水平，有研究顯示Tfh細(xì)胞的異常凋亡是原發(fā)性干燥綜合征的關(guān)鍵因素，Tfh細(xì)胞通過介導(dǎo)其主要效應(yīng)因子IL-21，充分參與淋巴B細(xì)胞的增殖，并誘發(fā)B細(xì)胞向免疫球白的漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化。介導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生，再者，IL-21表達(dá)升高可誘發(fā)唇腺組織細(xì)胞凋亡，誘發(fā)干燥綜合征的發(fā)生，故促進(jìn)了Tfh細(xì)胞凋亡則這一過程受抑制，減少干燥綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)2組患者治療后Tfh細(xì)胞表達(dá)水平均有所下降，其中加用增液潤(rùn)燥湯患者下降的幅度更明顯，這說明增液潤(rùn)燥湯治療干燥綜合征可能的機(jī)制可能還與促進(jìn)Tfh細(xì)胞凋亡有關(guān)。

總之，增液潤(rùn)燥湯可明顯改善干燥綜合征患者臨床癥狀、外分泌腺體功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)患者性激素水平及促進(jìn)Tfh細(xì)胞凋亡有關(guān)，但本研究樣本量較小，且僅進(jìn)行單盲隨機(jī)對(duì)照觀察，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，下階段將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，更嚴(yán)謹(jǐn)進(jìn)行治療觀察，以期更為客觀探尋增液潤(rùn)燥湯的作用機(jī)制。

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（2018-02-28收稿責(zé)任編輯：王明）