陳云　傅文寧　魯盈

摘要 目的：通過觀察健脾益腎法辨證治療慢性腎臟病（CKD）5期（非透析）患者的臨床療效及安全性，初步探索中醫(yī)藥對終末期腎衰竭的治療優(yōu)勢。方法：選取2015年11月至2016年6月金華市人民醫(yī)院門診或住院收治的符合納入標準的CKD5期非透析患者50例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組30例，對照組20例。觀察組予西醫(yī)基礎治療聯(lián)合中醫(yī)健脾益腎法辨證治療，對照組僅西醫(yī)基礎治療，療程為個24周。觀察治療前后2組患者中醫(yī)主要癥狀及積分變化、中醫(yī)證候療效；腎功能、血紅蛋白、血白蛋白、血鉀、HCO3-等指標的改變；以及對不良事件和終點事件的分析，進行療效評價和安全性觀察。結果：觀察組中醫(yī)癥狀積分顯著降低，組內(nèi)或組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中對畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、惡心嘔吐等癥狀改善尤為明顯；中醫(yī)證候總有效率66.7%，對照組25%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與治療前比較觀察組血紅蛋白、血白蛋白升高，營養(yǎng)不良-炎癥評分（MIS）下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），并明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組治療后血肌酐均有升高、eGFR下降（P<0.05），但組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組在高鉀血癥、嚴重代謝性酸中毒等不良反應以及進入透析的終點事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。結論：中醫(yī)藥治療CKD5期（非透析）患者可明顯改善臨床癥狀和營養(yǎng)狀態(tài)，從而有助于延緩進入透析期。對該期患者在醫(yī)生嚴密觀察下應用中藥治療是相對安全的。

關鍵詞 慢性腎臟?。环峭肝?；中醫(yī)藥；臨床研究；腎功能

AbstractObjective：TopreliminarilyexploretheadvantagesoftraditionalChinesemedicinetreatmentonend-stagerenalfailure（ESRF）onnon-dialysisCKD5patients.Methods：Thesubjectswere50non-dialysisinpatientsandoutpatientsofCKD5fromTongdeHospitalofZhejiangProvince，andweredividedintotwogroupsincluding30casesofstudygroupand20casesofcontrolgroup.Duringthewholecourseof24weeks，thestudygroupwastreatedwithwesternmedicinecombinedwithtraditionalChinesemedicine，whilethecontrolgroupwereonlytreatedwithwesternmedicine.MainsymptomsoftraditionalChinesemedicineandscoreschangesaswellasTCMcurativeeffectswereobservedbeforeandafterthetreatment，andthechangeofrenalfunction，hemoglobin，serumalbumin，serumpotassium，HCO3-andotherindicatorswereobservedaswellastheadverseeventsandfinaleventswereanalyzed.Theefficacyandsafetyofthosetreatmentswereevaluatedbasedonabove.Results：TCMsymptomscoresofthestudygroupweresignificantlylowerthanthecontrolgroup（P<0.05），amongwhichthesymptomsofchillinessandcoldlimbs，tirednessandfatigue，shortnessofbreathandlessofwords，nauseaandvomitingwereimprovedobviously，andthetotalimprovementrateofChinesemedicinesymptomofthestudygroupwas66.7%，whilethecontrolgroupwas25%（P<0.05）.Thehemoglobinandserumalbuminofthepatientsinthestudygroupwereincreasedafterthetreatment，andthemalnutritioninflammationscore（MIS）wasdecreased（P<0.05），whichweresignificantlybetterthanthecontrolgroup（P<0.05）.TheserumcreatininelevelandeGFRinthetwogroupswerebothincreased（P<0.05），butthecomparisonbetweenthetwogroupshasnostatisticalsignificance（P<0.05）.Andtherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsintheincidenceofadverseeventssuchashighpotassium，severemetabolicacidosis，andthefinaleventofdialysis.Conclusion：TraditionalChinesemedicineinthetreatmentofCKD5patients（non-dialysis）couldsignificantlyimprovetheclinicalsymptomsandnutritionalstatus，therebyhelptoslowdownthestepsofenteringthedialysisstage.ItisrelativelysafetopracticetraditionalChinesemedicineforthetreatmentofthisperiod.

KeyWordsChronickidneydisease；Non-dialysis；TraditionalChinesemedicine；Clinicalresearch；Renalfunction

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.008

慢性腎臟?。–hronicKidneyDisease，CKD）5期，即終末期腎衰竭階段，容易出現(xiàn)各種尿毒癥并發(fā)癥，透析就像懸在患者頭上的劍，隨時面臨著抉擇。以往觀點認為應盡早透析，故此期已無繼續(xù)中醫(yī)藥治療的必要，因此，中醫(yī)藥治療CKD5期非透析患者的臨床研究相當匱乏。隨著近年來多項大型觀察性研究表明[1-4]早透析并未使患者獲益，甚至反而有更高的死亡風險，引發(fā)國內(nèi)外腎臟病界對CKD5期患者透析時機選擇的思考。盡管仍沒有定論，但不單獨使用基于血肌酐的eGFR來指導開始透析的時機，而應更多地關注患者的臨床表現(xiàn)已為業(yè)界所共識。事實上，部分CKD5期患者經(jīng)過積極治療仍可以在一定時間內(nèi)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，從而延緩透析的時機。由此可見，CKD5期非透析期治療依然十分重要。

本研究旨在通過應用中醫(yī)補脾益腎法為主對CKD5期非透析患者的治療觀察，初步探索此期中醫(yī)藥治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年11月至2016年6月金華市人民醫(yī)院門診或住院收治的符合納入標準的CKD5期非透析患者50例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組30例，對照組20例，其中男27例，女23例，年齡（54.58±10.91）歲，血肌酐（SerumCreatinine，Scr）（433.10±86.99）μmol/L，估算腎小球濾過率（EstimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR）（11.93±2.53）mL/min（采用EPI公式換算）。采用非隨機對照的方法，按醫(yī)生建議結合患者意愿選擇中醫(yī)治療（中藥+基礎治療）或西醫(yī)治療（基礎治療），觀察組30例為中醫(yī)治療；對照組20例為基礎治療。2組原發(fā)疾病構成：觀察組：慢性腎小球腎炎16例、高血壓腎病6例、梗阻性腎病4例、痛風性腎病2例、多囊腎2例；對照組：慢性腎小球腎炎13例、高血壓腎病4例、梗阻性腎病2例、痛風性腎病1例。2組在年齡、性別、各生化指標、中醫(yī)證候積分及原發(fā)疾病構成上差異均無統(tǒng)計學意義。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2診斷標準CKD診斷及分期標準[5]：腎損害≥3個月，有或無GFR降低。腎損害系指腎臟的結構或功能異常，表現(xiàn)為下列之一：1）腎臟病理形態(tài)學異常；或具備腎損害的指標，包括血、尿成分異?；蚰I臟影像學檢查異常。2）GFR<60mL/（min·1.73m2）大于3個月，有或無腎損害表現(xiàn)。CKD臨床分期標準：1期GFR≥90mL/min，腎損傷指標（+）、GFR正?；蛟黾?；2期GFR60～89.9mL/min，腎損傷指標（+）、GFR輕度下降；3期GFR30～59.9mL/min，GFR中度下降；4期GFR15～29.9mL/min，GFR嚴重下降；5期GFR<15mL/min（或透析）腎衰竭。

1.3診斷標準中醫(yī)證候診斷標準：1）脾腎氣（陽）虛：主癥：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰酸膝軟。次癥：脘腹脹滿，大便爛，口淡不渴，舌淡有齒痕，脈沉細。陽虛甚者：癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白。2）兼證：兼陰虛證：癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌紅苔少。兼濕濁證：癥見惡心嘔吐，納呆腹脹，身重困倦，舌苔厚膩。兼濕熱證：癥見惡心嘔吐，身重困倦，食少納呆，口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩。兼血瘀證：癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質暗[6-7]。

1.4納入標準1）年齡18～75歲；2）符合CKD診斷標準，且為CKD5期非透析患者；3）原發(fā)病為非糖尿病腎病的腎臟疾??；4）中醫(yī)辨證符合脾腎氣（陽）虛者。

1.5排除標準1）經(jīng)內(nèi)科保守治療仍出現(xiàn)以下情況之一者：Hb<70g/L、HCO3-<15mmol/L、血鉀>5.5mmol/L；2）合并嚴重心、腦、肺、消化及血液系統(tǒng)疾患，或感染及惡性腫瘤患者；3）既往3個月內(nèi)服用糖皮質激素或其他免疫抑制劑者；4）孕婦或哺乳期患者；5）已知對該研究中某種藥物過敏或無法耐受者。

1.6治療方法對照組采用西醫(yī)基礎治療（參照KDIGO和KDOQI指南）：1）飲食營養(yǎng)：優(yōu)質低蛋白飲食，蛋白攝入量0.6～0.8g/（kg·d），熱量維持30～35kcl/（kg·d）；2）控制血壓：低鹽飲食和降壓藥治療（選用ACEI/ARB以外的降壓藥），血壓控制在140/90mmHg以下；3）糾正貧血：首選重組人促紅細胞生成素（EPO）和鐵劑，目標HB100～110g/L；4）糾正鈣磷代謝紊亂：低磷飲食，必要時口服磷結合劑；對繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進，iPTH>500pg/mL者，予活性維生素D沖擊治療；5）糾正水、電解質、酸堿平衡：血鉀增高者予口服袢利尿劑、降鉀樹脂，或碳酸氫鈉、高糖靜脈給藥。代謝性酸中毒者，碳酸氫鈉口服或靜脈滴注。

觀察組采用西醫(yī)基礎治療聯(lián)合健脾益腎法中藥治療：核心組方黃芪、黨參、白術、淮山藥、茯苓、菟絲子、巴戟天。辨證加減：陽虛甚者加淫羊藿、肉蓯蓉；兼陰虛證加生地黃、女貞子；兼濕濁證加陳皮、炒枳殼；兼濕熱證加黃連、大黃；兼血瘀證加積雪草、桃仁。水煎法，1劑/d，2煎，100mL/煎，2次/d。

1.7療效判定標準首次訪視為入組后2周，此后每4周訪視1次，直至24周。1）療效性指標：Scr、eGFR、血常規(guī)、血漿白蛋白；中醫(yī)證候評分；營養(yǎng)不良-炎癥評分（Malnutrition-InfiammationScore，MIS）[8]。2）安全性指標：血鉀、肝功能（ALT、AST）、HCO3-。3）不良事件及終點事件：仔細記錄研究過程中患者發(fā)生的各種不良事件，對不良事件的關聯(lián)性及時評判并進行處理。對出現(xiàn)下列情況之一者，判定為終點，退出本研究：1）eGFR≤5mL/min、或血鉀≥6.5mmol/L、或HCO3-<15mmol/L；2）出現(xiàn)尿毒癥性心包炎、尿毒癥性腦病、心力衰竭或難治性高血壓、持續(xù)惡化的營養(yǎng)不良。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的標準進行療效的評價判定[9]：1）疾病綜合療效判定標準分為顯效、有效、穩(wěn)定、無效；2）中醫(yī)證候療效判定標準分為痊愈、顯效、有效、無效。

1.8統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，其中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用2個獨立樣本的t檢驗，組內(nèi)比較采用2個相關樣本的t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1中醫(yī)證候積分變化治療24周后，觀察組中醫(yī)證候積分與治療前，及對照組比較均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2中醫(yī)主要癥狀變化觀察組在改善畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、惡心嘔吐等癥狀較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其他癥狀與對照組相仿，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3中醫(yī)證候療效評價治療24周后觀察組顯效2例、有效18例、無效10例，總有效率66.7%；對照組顯效0例、有效5例、無效15例，總有效率25%。觀察組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意（P<0.05）。見表4。

2.4疾病綜合療效比較治療24周后，觀察組有效2例、穩(wěn)定18例；對照組僅有穩(wěn)定4例，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5血紅蛋白、血漿白蛋白、MIS評分變化治療24周后，觀察組血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（sALB）較治療前升高、MIS評分下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6腎功能變化治療24周后，2組Scr均有增高、eGFR下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

2.7安全性指標比較治療24周后，ALT、K+、HCO3-在組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表7。

2.8不良事件及終點事件比較治療期間，觀察組2例出現(xiàn)急性泌尿道感染，經(jīng)抗感染治療后緩解；對照組1例因車禍致肩關節(jié)骨折住院手術治療，均判定與治療用藥無關。發(fā)生高鉀血癥5例，其中觀察組3例、對照組2例，經(jīng)對癥處理后血鉀均恢復正常。有5例患者進入終點接受透析治療，其中觀察組3例，對照組2例。

3討論

終末期腎衰竭屬于中醫(yī)學“溺毒”“虛勞”“關格”等范疇，其病機特點為正虛為本，邪實為標之虛實夾雜之證。趙字、占永立等[10]對460例慢性腎功能衰竭患者進行中醫(yī)證候特點分析表明脾腎氣虛證為最多見的證型；李濤[11]進一步對262例慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）患者進行了中醫(yī)證候的臨床調研，發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛證最常見；在2008年中華中醫(yī)藥學會頒布的《慢性腎衰竭診療指南》中脾腎氣（陽）證為首要的證型。因此，本研究將脾腎氣（陽）證作為主要研究證型。

以往大量研究資料證實，中醫(yī)藥在慢性腎衰竭早中期具有顯著療效，可延緩病情進展至終末期腎衰竭，在各家治療經(jīng)驗中，補脾益腎是最常用的中醫(yī)治療法則[12-16]。盡管針對CKD5期的中醫(yī)藥臨床研究較少，為數(shù)不多的研究結果顯示[17-19]，中藥治療能改善終末期腎衰竭患者乏力、腰酸、惡心、腹脹等臨床癥狀，這與我們研究結果相似。本次研究顯示通過以補脾益腎為主的中醫(yī)辨證治療雖然血肌酐仍不可避免地有所升高，但以臨床表現(xiàn)作為主要觀察指標的中醫(yī)證候積分和中醫(yī)證候療效評價較治療前和對照組明顯改善，患者血紅蛋白、血漿白蛋白相應升高，MIS評分顯著下降，提示患者機體的整體狀況得到明顯改善。目前研究證據(jù)[20-22]表明，腎功能、eGFR不再是唯一確定透析的指征，更注重患者的臨床表現(xiàn)，當患者沒有危及生命的嚴重并發(fā)癥情況下，在醫(yī)師密切觀察下可以適當延緩進入透析時間。由此可見，中醫(yī)藥在終末期腎衰竭階段依然有用武之地，它能改善患者臨床癥狀使之在一段時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，從而延緩透析期的到來，對減輕患者家庭乃至社會的經(jīng)濟負擔將起到積極的意義。

終末期腎衰竭階段中藥治療的安全性，尤其是高鉀血癥，是限制臨床醫(yī)生使用中藥最主要的顧慮。本研究結果顯示，中藥觀察組血鉀水平和對照組相似，且發(fā)生高血鉀的幾率也和對照組相當，表明CKD5期中藥治療還是相對安全的。日本學者三潴忠道[23]在西藥常規(guī)治療的基礎上加用溫脾湯治療8例慢性腎功能衰竭患者，結果發(fā)現(xiàn)，溫脾湯可以延緩患者慢性腎衰竭進入終末期腎病的進程，血鉀沒有明顯變化。陶筱娟等用中藥進行高位結腸灌洗治療慢性腎功能衰竭合并高鉀血癥者，能在短時間內(nèi)使血鉀迅速下降恢復正常范圍。由此可見，雖然終末期腎衰患者容易出現(xiàn)高鉀血癥，但在醫(yī)生嚴密觀察下，合理使用中藥是相對安全的。

參考文獻

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