孫永東

耳鳴是一種癥狀還是一種獨立的疾病,目前還存在較大的爭議。國內(nèi)耳鳴的流行病學調(diào)查多采用耳鳴持續(xù)5分鐘或以上的診斷標準,徐霞等[1]調(diào)查了江蘇10歲以上6333人,耳鳴患病率占14.50%,男性14.1%,女性14.9%,高調(diào)耳鳴占64.30%,中低調(diào)占32.5%;雙側(cè)耳鳴57.5%,右側(cè)23.3%,左側(cè)19.2%。耳鳴發(fā)病率高,目前無公認有效方法,瓶頸在于對耳鳴的機制認識不清?，F(xiàn)有的耳鳴機制有很多假說,但都沒得到證實,難以應(yīng)用于臨床。對耳鳴機制的研究大多通過動物模型而實現(xiàn),如耳鳴行為學模型-條件舔舐方案、食物抑制法模型、耳鳴驚嚇反射模型等是目前應(yīng)用較廣泛的耳鳴動物行為學模型[2～6]。本文對耳鳴的各種機制假說進行回顧,并試圖分析中、西醫(yī)對耳鳴機制認識的相通之處。

1 中醫(yī)的認識

1.1 脾胃失調(diào)與耳鳴

耳鳴的中醫(yī)病機主要是陰陽平衡失調(diào),陽氣與濁陰互動相撞產(chǎn)生被感知的病理性聲音而致。劉蓬教授[7]從《黃帝內(nèi)經(jīng)》總結(jié)出對耳鳴病機的認識:“陽氣萬物盛上而躍”,用易經(jīng)中“震卦”來解釋:濁陰上逆且較盛,陽氣不足且下陷,不能上達清竅,當清陽之氣試圖沖破濁陰的阻力上躍的時候產(chǎn)生振動,振動產(chǎn)生聲音而被感知,與西醫(yī)的興奮與抑制、電壓與離子之間的平衡失調(diào)而產(chǎn)生耳鳴的機制相吻合。曹祖威等[8]報道,以調(diào)理脾胃為中心治療耳鳴患者333例療效確切,其機理可能是通過調(diào)理脾胃,使清陽出上竅、濁陰出下竅而實現(xiàn)。上竅又稱陽竅,是指眼耳鼻口(七竅);下竅又稱陰竅,為前后二陰(二竅),清陽之氣須入上面的七個陽竅,濁陰之氣須往下走而自二陰竅排出,如果濁陰不下行出陰竅,反而還上擾陽竅,則導致陰陽失衡,就會產(chǎn)生耳鳴。

脾氣虛則使水谷精微不能升清達耳竅,耳失營養(yǎng)而不能維持耳的氣血關(guān)系,使氣液平衡失調(diào),漸失聰或致耳鳴。胃主降,若胃不能降,使?jié)彡幉荒芟滦谐鲫幐[,則耳竅的濁陰輸布障礙而內(nèi)停,機械能與淋巴液、電能與神經(jīng)遞質(zhì)之間的氣液平衡失調(diào)而致耳鳴。

1.2 痰濁與耳鳴

有觀點認為痰濁是產(chǎn)生耳鳴的病因,尤其是見于青壯年,過食肥膩,飲酒過度,夜生活過多,體胖,睡眠打鼾致呼吸暫停缺氧征明顯者,外因為飲食痰火,其根本內(nèi)因還是脾氣虛弱,痰濕內(nèi)生,上行傳導與下和下等傳導、高鉀低鈉與水鈣通道的陰陽平衡失調(diào)所致。朱丹溪認為用滾痰丸多效。

1.3 肝腎陰虛與耳鳴

中老年后腎陽漸衰,陰氣不受下焦陽氣制約犯逆向上,陰氣不自收攝,越出上竅,痞塞耳竅,氣液陰陽平衡失調(diào)而致耳鳴。用磁石補腎通竅湯主之。

綜上所述,耳鳴的中醫(yī)病機模型可以用圖1表示:

圖1 耳鳴的中醫(yī)病機模型

2 西醫(yī)的認識

2.1 耳鳴的耳蝸機制

2.1.1耳蝸內(nèi)外毛細胞功能的損傷與修復是一個動態(tài)的陰陽平衡

損傷與修復平衡失調(diào)后,引起耳鳴相關(guān)神經(jīng)興奮出現(xiàn)的原因,又稱為“耳鳴信號產(chǎn)生不協(xié)調(diào)損傷與功能異常理論”,當外毛細胞功能異常時,相同區(qū)域內(nèi)毛細胞仍然能發(fā)揮正常剪切運動功能,由此會造成背側(cè)或腹側(cè)耳蝸核去抑制作用而產(chǎn)生耳鳴[9～11]。

耳蝸外毛細胞和內(nèi)毛細胞是耳鳴產(chǎn)生的靶點:二者損傷與修復不同步現(xiàn)象,是產(chǎn)生耳鳴的最初改變。耳蝸損傷后,神經(jīng)元活動的時間模式發(fā)生改變,聽覺系統(tǒng)音頻定位圖發(fā)生重組,中樞聽覺系統(tǒng)自發(fā)放電率水平提高,而抑制明顯下降,導致聽神經(jīng)微弱的自發(fā)電活動被過度增強,被聽皮層和(或)皮層下中樞檢測到并被感知為耳鳴。

研究表明,早期耳蝸興奮性毒性損傷后的修復結(jié)果是傳出神經(jīng)纖維(多巴胺、γ-氨基丁酸)與內(nèi)毛細胞直接形成突觸聯(lián)系;后期是傳出神經(jīng)與內(nèi)毛細胞之間的直接聯(lián)系消失,取而代之為傳出神經(jīng)與再生的聽傳入神經(jīng)之間的突觸聯(lián)系,這些表現(xiàn)與胚胎時期耳蝸的發(fā)育過程類似[12]。谷氨酰胺合成酶在內(nèi)毛細胞興奮性傳入神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)中,可以有效地將谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?減少突觸間隙中谷氨酸的堆積,減輕其興奮性毒性。谷氨酸受體拮抗劑可以和谷氨酸競爭與谷氨酸受體相結(jié)合,減少突觸后膜谷氨酸受體的過度激活,繼而減少由于鈉、鉀、鈣等離子通道的大量開放所引起的滲透壓失衡和水腫,減輕突觸后神經(jīng)纖維的損傷或異常放電[13]。因此,多巴胺、γ-氨基丁酸在早期,谷氨酸受體拮抗劑在中晚期對聽力損失和耳鳴有一定的保護或治療作用。

2.1.2耳蝸核是產(chǎn)生耳鳴的部位

耳蝸核是上行聽覺通路的第一個核團,由耳蝸背側(cè)核(Dorsalcochlear nucleus,DCN屬性為陽)、腹側(cè)核(Ventral cochlear nucleus,VCN屬性為陰)組成。耳蝸核神經(jīng)元的興奮直接向高級聽覺中樞投射,通過下丘整合,投射到聽覺皮層,引起皮層的興奮或抑制。水楊酸鈉誘導的耳鳴模型研究最后提示:DCN可能更多的是作為耳鳴的觸發(fā)部位而非起源。屬性為陰的“VCN”可能是耳鳴的原發(fā)部位[11,13,14]。Fos蛋白(Fos-protein)表達研究表明下丘的過度興奮有關(guān)[15],Milbrandt等[16]觀察到在噪聲誘導的耳鳴大鼠下丘中用于合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的谷氨酸脫羧酶(Glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)下降導致下丘的異常興奮,水楊酸鈉可降低下丘中GABA受體水平。這些實驗結(jié)果提示下丘是耳鳴發(fā)病中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,是中繼站。

2.1.3耳蝸毛細胞的離子通道與耳鳴放電機制

2.1.3.1耳蝸毛細胞的離子通道

外毛細胞是耳蝸(cochlea)基底膜上高度特化并能實現(xiàn)機械-電換能的聽覺感覺細胞,直接接受傳出神經(jīng)的支配,與傳入和傳出神經(jīng)形成突觸,神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿(Ach),其受體位于外毛細胞的底側(cè)膜上。Ach可引起Ca2+內(nèi)流形成去極化電流,胞內(nèi)Ca2+激活的無失敏感性外向性K+電流,可使細胞超極化。壓力、滲透壓或機械刺激的變化均可引起離子通道的開放。如低滲透壓細胞明顯腫脹可誘發(fā)非選擇性陽離子電流,引起胞內(nèi)Ca2+的升高。內(nèi)毛細胞只與傳入神經(jīng)形成突觸。

2.1.3.2離子通道與耳鳴放電

外毛細胞的胞體則浸浴在近似于外淋巴液的Corti器淋巴之中。外淋巴液中的鉀離子濃度較低約1mM,而內(nèi)淋巴液中的鉀離子濃度較高約為150mM,故以外淋巴液電位為參考點就在中階形成了+80mV的內(nèi)淋巴電位(EP),相對而言外毛細胞內(nèi)的電位大約為-60mV。因此在外毛細胞表皮板兩側(cè)就形成了約為140mV的電位差。也就是說外毛細胞的底側(cè)膜是浸潤在類似于細胞外液的低鉀、高鈉的外淋巴液中的,而表皮板與纖毛則是浸在類似于細胞內(nèi)液的高鉀低鈉的內(nèi)淋巴液中。當位于纖毛上的機械-電轉(zhuǎn)換通道被打開時,內(nèi)淋巴液中的鉀離子可以在電位差的驅(qū)動下流入外毛細胞,形成換能器電流[17]。這種結(jié)構(gòu)的形成對維持耳蝸的正常功能,防止異常放電(可引起耳鳴)是至關(guān)重要的。見圖2。

圖2 內(nèi)外毛細胞的機械-電能-機械-離子通道示意圖

2.1.4內(nèi)外毛細胞電位的關(guān)系

耳蝸的機械振動能引起毛細胞纖毛上的機械敏感性通道打開,從而引起毛細胞膜電位改變。而外毛細胞具有電能動性,即胞體在膜電位變化時形狀也發(fā)生變化:去極化電位時毛細胞縮短,超極化電位時毛細胞伸長。外毛細胞的電能動性可增加基底膜的振動幅度,繼而增加基底膜與蓋膜之間的剪切運動,從而增加纖毛的擺動和感受器電位的幅度。耳蝸的機械能-電能轉(zhuǎn)換的正反饋機制,也被稱為耳蝸的主動放大機制,可增加耳蝸的敏感性。然而,由于聽力的產(chǎn)生最終是靠機械信號轉(zhuǎn)換成聽神經(jīng)信號完成,而耳蝸的傳入神經(jīng)絕套數(shù)是和內(nèi)毛細胞相連的(95%),僅有大約5%與外毛細胞相連,因而盡管耳蝸3/4的毛細胞為具有電能動性外毛細胞,耳蝸的機械能到電能的轉(zhuǎn)換是通過內(nèi)毛細胞完成的,而并非是外毛細胞。外毛細胞的主要功能僅為增加耳蝸的敏感性,而將聲音振動變成和傳入神經(jīng)沖動是通過內(nèi)毛細胞完成的。因此,內(nèi)毛細胞的敏感度依賴于外毛細胞對基底膜的主動放大機制[17,20]。

2.2 耳鳴的中樞機制

2.2.1中樞結(jié)構(gòu)部位與耳鳴的關(guān)系

國外研究者[18,19]認為外周聽覺損傷導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能重組,產(chǎn)生可塑性改變從而使耳鳴持續(xù)存在。噪聲誘發(fā)性耳鳴、水楊酸鈉誘發(fā)性耳鳴、卡鉑誘發(fā)性耳鳴的作用機制靶點各有不同。下丘中繼站,控制著整個聽覺通路興奮和抑制的平衡,是耳鳴發(fā)病中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。聽覺皮層在耳鳴的發(fā)病中并非起決定性作用,但直接參與了耳鳴的感知和調(diào)節(jié)。邊緣系統(tǒng)(海馬)-學習記憶情緒影響也參與了耳鳴的發(fā)生發(fā)展[6]。

2.2.2神經(jīng)遞質(zhì)與聽皮層重塑的關(guān)系

聽皮層中,抑制性GABA能神經(jīng)元通過調(diào)節(jié)興奮和抑制之間的平衡,對皮層可塑性起著重要的作用活性調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白(Activity-regulated cytoskeleton-associated protein,Arc)與神經(jīng)活動和神經(jīng)可塑性相關(guān)密切。研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射水楊酸鈉后聽皮層Arc表達明顯下降,使用GABA能受體調(diào)節(jié)劑后,聽皮層Arc表達明顯增高[20],說明聽皮層存在神經(jīng)可塑性改變。早期生長反應(yīng)因子(Early growth response gene-1,Egr-1)是一種即刻早期基因,在神經(jīng)元可塑性方面發(fā)揮著重要作用。見圖3。

2.3 耳鳴的神經(jīng)生理模型機制

耳鳴的認知由大腦完成重塑,相關(guān)于中樞神經(jīng)興奮由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中涉及記憶、注意力的腦區(qū)參與,耳鳴意識感知環(huán)路和潛意識環(huán)路中以后者占據(jù)了主導地位,提出了耳鳴的神經(jīng)生理模型機制。如下圖:

圖3 耳鳴的中樞化學說(AC and VCN)與GPIAS動物行為學模型

綜上所述,耳鳴的產(chǎn)生包括了外周或中樞聽覺系統(tǒng),其中耳蝸核中DCN和VCN都存在神經(jīng)可塑性的改變;下丘作為聽覺傳導的中繼站,控制著整個聽覺通路興奮和抑制的平衡;聽皮層的變化直接與耳鳴的感知和調(diào)節(jié)相關(guān);邊緣系統(tǒng)作為聽覺外系統(tǒng)參與了耳鳴的發(fā)生發(fā)展。

盡管上述研究已經(jīng)為耳蝸損傷后皮層可塑性改變提供了充足的證據(jù),并且提示耳鳴的產(chǎn)生和維持與皮層可塑性改變密切相關(guān)。然而,臨床上可見部分耳蝸性聽力損傷的患者不伴有耳鳴或僅產(chǎn)生一過性耳鳴?？赡艿脑蛴?①耳蝸損傷后皮層重組的發(fā)生存在隨機性,某些方式的重組不產(chǎn)生耳鳴感覺:②情緒是瞬息萬變的心理與生理現(xiàn)象,反映了機體對不斷變化的環(huán)境所采取的適應(yīng)模式。聽覺作為重要的信息獲取通道,對于個體快速獲取情緒信息,及時做出反應(yīng)以適應(yīng)變化的環(huán)境具有重要作用。而部分機體對于環(huán)境中的負性情緒信息具有某種特殊的敏感性,成為情緒的負性偏向[21]。

3 耳鳴的中西醫(yī)觀點融合

以上耳鳴中、西醫(yī)機制的對應(yīng)關(guān)系如表1所示。

表1 西醫(yī)概念與中醫(yī)陰陽屬性對應(yīng)表

耳蝸的微環(huán)境:內(nèi)外淋巴液中的各種離子濃度發(fā)生變化的過程,是動態(tài)平衡的,這種穩(wěn)態(tài)是靠各種通道的正常開放和關(guān)閉功能進行輸布、轉(zhuǎn)移,最終會將病理性的代謝產(chǎn)物排泄出體外。這就可以理解為濁陰下行出陰竅一樣。而脾氣主升清,將水谷精微(正常的生理營養(yǎng)物質(zhì))按照上述的機理送到規(guī)定的部位并維持相對穩(wěn)定的動態(tài)平衡。因此,推理屬性為陰的物質(zhì)(中醫(yī)可稱為“濁陰”)是產(chǎn)生耳鳴的關(guān)鍵因素,從上表可以總結(jié)出濁陰主要包括:VCM、鉀、鈉、鈣、氯等離子、淋巴液、神經(jīng)遞質(zhì)、水及水通道蛋白;支持耳蝸的機械能-電能轉(zhuǎn)換、下行傳導、靜息電位、抑制、修復功能的所有微物質(zhì)(如Ach、Fos-protein、GABA、Egr-1)均含陰陽兩方面的屬性,換句話說,就是維持陰陽平衡的必須物質(zhì),它們的濃度隨著外因和內(nèi)因環(huán)境的改變而始終處于動態(tài)的代謝平衡,一旦失衡,就會產(chǎn)生耳鳴。

上述西醫(yī)概念與中醫(yī)陰陽屬性的定義理解是在臨床中體會而得,表現(xiàn)出一種動態(tài)的陰陽平衡,只有維持了這種平衡才能使人體保持正常的耳鳴適當?shù)囊种?、過濾平衡狀態(tài)。否則,就會產(chǎn)生原發(fā)性耳鳴。這就是耳鳴發(fā)生的“陰陽平衡學說”機制假說的基本內(nèi)容。這方面的研究還需要進一步采用動物模型和現(xiàn)代的科學研究工具去證實。

4 耳鳴機制研究中存在的問題與展望

對耳鳴辨證與辨病的基礎(chǔ)應(yīng)用性研究標準化模型建立應(yīng)該以中醫(yī)陰陽平衡理論為依據(jù),如何使用耳鳴動物模型并建立客觀檢測耳鳴指標,這些都還有待于進一步深入研究。今后應(yīng)在“化學神經(jīng)遞質(zhì)”與耳鳴的分子水平研究、證病類型診療標準指南的制定等領(lǐng)域重點研究,突顯中醫(yī)優(yōu)勢,把中醫(yī)思維與西醫(yī)精準充分融合,從單純的耳蝸損傷到聽覺中樞系統(tǒng)的可塑性變化,再到邊緣系統(tǒng)的參與,對耳鳴機制的認識不斷深入。相信隨著神經(jīng)電生理、神經(jīng)遞質(zhì)顯像以及PET、fMRI等腦功能影像研究的不斷進步,耳鳴的機制將會得到更清晰地闡釋,實現(xiàn)從微觀到宏觀再到微觀的耳鳴的中醫(yī)精準治療。