張然，湯艷清，魏勝男，王菲，

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1. 精神醫(yī)學(xué)科； 2. 放射科，沈陽 110001）

重性抑郁障礙 （major depressive disorder，MDD）是一種嚴(yán)重的精神疾病，在其最嚴(yán)重時(shí)可引致患者自殺。據(jù)調(diào)查，大約有15% 的MDD患者最終會由自殺導(dǎo)致死亡［1-2］，并且有研究［3］證明MDD患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)要高于其他人群。MDD患者面臨著巨大的自殺風(fēng)險(xiǎn)，但是關(guān)于MDD的自殺機(jī)制尚不明確，這也是目前精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大科學(xué)問題之一。自殺意念是自殺死亡的主要危險(xiǎn)因素之一［4-5］，其有別于自殺企圖［6］，已經(jīng)有研究［7-8］證明，有無自殺意念的MDD患者之間具有不同的生物學(xué)特征。因此，從自殺意念方面對MDD患者自殺行為進(jìn)行研究，對實(shí)現(xiàn)提前識別、干預(yù)MDD患者自殺行為有著重要意義。

近年來，應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)對精神疾病的病理生理機(jī)制進(jìn)行探討已成為研究熱點(diǎn)之一，同時(shí)也為研究MDD的自殺機(jī)制提供了新的思路。相關(guān)影像學(xué)研究表明，伴有自殺行為的MDD患者在灰質(zhì)腦區(qū)和白質(zhì)纖維束中均具有特異性改變，具體涉及額葉-丘腦環(huán)路［9］、紋狀體［10］、楔前葉［11］和基底神經(jīng)節(jié)［12］等多個(gè)區(qū)域。然而關(guān)于MDD自殺的既往影像學(xué)研究多集中于自殺企圖方面，而忽略了自殺意念的重要性。目前國內(nèi)外關(guān)于MDD自殺意念的影像學(xué)研究［13-15］較少，缺少具體針對MDD自殺意念的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究。彌散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI） 作為一種較新的纖維示蹤成像技術(shù)，可以對大腦白質(zhì)的完整性進(jìn)行評估，在精神影像學(xué)中的應(yīng)用日益增多。本研究采用DTI技術(shù)比較有無自殺意念MDD患者的腦白質(zhì)纖維束的異同，這將對探索MDD患者自殺機(jī)制有重要的臨床和科學(xué)意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2009年至2017年共招募145例符合研究的志愿者，包括34例伴自殺意念MDD患者、54 例無自殺意念MDD患者以及 57 例健康對照者。MDD患者來自于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理科門診和沈陽市精神衛(wèi)生中心住院部，健康志愿者通過廣告招募（無經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償） 。MDD患者均符合美國的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》 （第4版） 中MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，健康志愿者無精神疾病障礙的診斷史以及無精神疾病障礙診斷的一級親屬。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 其他精神疾病障礙診斷；（2） 癲癇、頭外傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或重大軀體疾病史；（3） 腦電圖異常、糖尿病和甲狀腺疾病及其他病史；（4） 酒精或藥物濫用或依賴史；（5） 任何MRI禁忌證。本研究通過了中國醫(yī)科大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)，并且所有研究對象均簽署了書面知情同意書。

1.2 臨床癥狀評估

使用貝克自殺意念量表對所有研究對象的自殺態(tài)度進(jìn)行評估，將MDD患者分為伴自殺意念MDD組和無自殺意念MDD組。根據(jù)貝克自殺意念量表的評定，健康對照組中存在自殺意念者被排除。抑郁癥狀的嚴(yán)重程度根據(jù)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表 （17-item Hamilton Depression Rating Scale，HAMD-17） 進(jìn)行評估。

1.3 磁共振數(shù)據(jù)掃描

DTI數(shù)據(jù)采集在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科進(jìn)行，采用美國通用公司的Sigma HDX 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈。DTI采用單激發(fā)平面回波序列，參數(shù)如下：TR=17 000 ms，TE=85.4 ms，圖像矩陣=120×120，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，掃描層數(shù)65層，層厚=2 mm，層距=0 mm，體素=2.0 mm3，在25個(gè)方向上施加梯度，b=1 000 s/m2，掃描時(shí)間為7 min 39 s。

1.4 影像學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理

DTI數(shù)據(jù)預(yù)處理按照CUI等［16］提出的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理過程完成。在Matlab 2011a軟件開發(fā)平臺上，采用腦彌散圖像分析工具對得到的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，步驟如下：（1） 通過渦流矯正矯正圖像變形及單純頭動；（2） 應(yīng)用仿射變換將圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾標(biāo)準(zhǔn)空間內(nèi)，逐體素計(jì)算其數(shù)據(jù)矩陣，進(jìn)而通過矩陣對角化方法得到DTI的3個(gè)本征向量值；（3） 根據(jù)這3個(gè)向量值計(jì)算體素水平的各向異性分?jǐn)?shù) （fractional anisotropy，F(xiàn)A） ，再將每個(gè)研究對象的FA值進(jìn)行非線性變換后重采樣至2 mm2；（4） 對圖像數(shù)據(jù)以6 mm半高全寬進(jìn)行高斯平滑。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對臨床資料做統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用樣本數(shù) （n） 和百分率 （%） 表示，計(jì)量資料用表示。采用單因素方差分析對年齡、學(xué)歷年和HAMD-17量表評分進(jìn)行分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對病程進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)對性別和用藥情況進(jìn)行分析。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用基于Matlab 2011a軟件開發(fā)平臺上的SPM8軟件包對預(yù)處理后的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先，以年齡作為協(xié)變量，使用單因素方差分析比較3組FA值的差異，之后對處理結(jié)果進(jìn)行高斯隨機(jī)場校正，校正后閾值P ＜ 0.001時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而發(fā)現(xiàn) 3 組間有顯著差異的白質(zhì)束。然后對發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)束提值，再采用SPSS 22.0軟件通過最小顯著差異法 （Fisher’s least significant difference，LSD） 進(jìn)行多重比較，進(jìn)一步檢驗(yàn)組間差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

伴自殺意念MDD組、無自殺意念MDD組以及健康對照組 3 組間的年齡、性別、學(xué)歷年、用藥情況以及病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞ 0.05） ，3組間HAMD-17量表評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＜ 0.001） ，但是事后分析顯示伴自殺意念MDD組與無自殺意念MDD組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞ 0.05，Bonferroni校正） 。見表1。

表1 3組研究對象的一般資料和臨床癥狀評估Tab.1 Demographic and clinical characteristics of the three groups

2.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)分析

單因素方差分析結(jié)果：伴自殺意念MDD組、無自殺意念MDD組以及健康對照組的全腦FA值方差分析結(jié)果顯示，3 組間存在 9 個(gè)差異白質(zhì)束 （P ＜0.001，高斯隨機(jī)場校正） 。這些白質(zhì)束包括雙側(cè)大腦腳、胼胝體膝部和壓部、雙側(cè)上縱束、右下縱束、左側(cè)內(nèi)囊后肢以及左側(cè)丘腦后輻射。見表2、圖1。

事后分析比較結(jié)果：伴自殺意念MDD組在 9 個(gè)差異白質(zhì)束的FA值均顯著低于無自殺意念MDD組和健康對照組 （P ＜ 0.05，LSD檢驗(yàn)）；與健康對照組比較，無自殺意念MDD組在胼胝體膝部、右下縱束、雙側(cè)大腦腳和左側(cè)丘腦后輻射等 5 個(gè)白質(zhì)束FA值顯著降低 （P ＜ 0.05，LSD檢驗(yàn)） ，而在其他腦區(qū)并統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞ 0.05，LSD檢驗(yàn)） 。見圖2。

表2 3組間白質(zhì)FA值的方差分析結(jié)果Tab.2 Significant fractional anisotropy in white matter found among the three groups

圖1 3組間白質(zhì)FA值的方差分析結(jié)果Fig.1 Analysis of variance for FA values in white matter among the three groups

圖2 3組間差異腦區(qū)FA值的事后比較結(jié)果Fig.2 Post-hoc analysis of significant differences in FA values among the three groups

3 討論

3.1 有無自殺意念的MDD患者全腦白質(zhì)纖維束的共同性變化

本研究通過比較全腦白質(zhì)FA值發(fā)現(xiàn)，和健康對照組相比，伴自殺意念MDD組和無自殺意念MDD組在胼胝體膝部、右下縱束、雙側(cè)大腦腳和左側(cè)丘腦后輻射等多個(gè)白質(zhì)束的FA值中表現(xiàn)出一致的顯著性降低。FA值降低表示相關(guān)區(qū)域存在白質(zhì)纖維束完整性損傷，也就是說，2個(gè)患者組在這5個(gè)白質(zhì)纖維束中呈現(xiàn)出一致性的腦白質(zhì)改變。提示這幾個(gè)白質(zhì)區(qū)域的信號異?？赡芘cMDD的病理生理機(jī)制有關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)了MDD的白質(zhì)區(qū)域確實(shí)存在著異常改變，這與之前的研究結(jié)果一致。如BESSETTE等［17］發(fā)現(xiàn)青少年MDD患者存在胼胝體膝部、右側(cè)丘腦輻射、下縱束等區(qū)域的白質(zhì)損傷。并且，最近一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)MDD患者在胼胝體膝部和體部存在降低的FA值［18］。

另外，在以上白質(zhì)纖維束中同時(shí)發(fā)現(xiàn)無自殺意念MDD組的FA值顯著低于伴自殺意念MDD組，提示這些白質(zhì)區(qū)域不僅可能與MDD的病理生理機(jī)制有關(guān)，而且還與自殺意念相關(guān)。CYPRIEN等［19］在一項(xiàng)關(guān)于MDD的自殺意念研究中發(fā)現(xiàn)，胼胝體、額葉皮層等白質(zhì)區(qū)域可能在MDD患者的自殺意念中起著重要的作用；在一項(xiàng)關(guān)于自殺意念的靜息態(tài)磁共振研究中［20］發(fā)現(xiàn)，丘腦與額葉皮層的連接狀態(tài)可能會影響MDD患者的自殺意念。這些研究進(jìn)一步證明了本研究的結(jié)果，即胼胝體、丘腦、下縱束等白質(zhì)束在MDD疾病特質(zhì)和自殺意念中起著重要的作用，因此可以推測這些區(qū)域的白質(zhì)損害可能是MDD疾病相關(guān)和自殺意念的共同特質(zhì)。

3.2 自殺意念MDD在全腦白質(zhì)纖維束中的特異性變化

本研究還發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，伴自殺意念MDD組在左側(cè)內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部以及雙側(cè)上縱束4個(gè)白質(zhì)纖維束中存在顯著降低的FA值，而無自殺意念MDD組未見此變化。提示這4個(gè)白質(zhì)束很有可能是伴自殺意念MDD的特異性腦白質(zhì)改變，同時(shí)也提示了相關(guān)區(qū)域白質(zhì)完整性的損傷可能是區(qū)分伴自殺意念MDD與無自殺意念MDD的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。既往研究中很少直接探討伴自殺意念MDD的結(jié)構(gòu)影像變化，但是現(xiàn)有的研究中也有報(bào)道以上區(qū)域與自殺行為相關(guān)，如JIA等［21］發(fā)現(xiàn)左側(cè)內(nèi)囊前腳FA值下降與MDD患者的自殺行為有關(guān)；TAYLOR等［22］發(fā)現(xiàn)伴自殺意念MDD在內(nèi)囊后肢、上部和后部放射冠中降低的FA值；另外，在一項(xiàng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究［23］中檢測到MDD患者的自殺意念越強(qiáng)烈，白質(zhì)的神經(jīng)聯(lián)系就越少。因此，結(jié)合現(xiàn)有的研究可以推論，在左側(cè)內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部以及上縱束中的白質(zhì)信號下降，可能是伴自殺意念MDD患者特異的影像學(xué)特征。

綜上所述，本研究認(rèn)為伴自殺意念的MDD患者存在著特異的白質(zhì)完整性損傷區(qū)域，其自殺意念與內(nèi)囊、胼胝體以及上縱束的白質(zhì)信號異常有關(guān)，利用特異性影像學(xué)標(biāo)記可以實(shí)現(xiàn)對MDD患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、預(yù)測和干預(yù)。但是，本研究未考慮患者用藥情況、用藥類型和用藥時(shí)間長短對于大腦活動的影響，因此研究結(jié)果仍需要在下一步研究中排除用藥影響后加以證實(shí)。此外，通過將自殺意念程度分等級后與大腦活動結(jié)合起來進(jìn)行分析，從而更加精準(zhǔn)地尋找特異性影像學(xué)標(biāo)記將是下一步的研究方向。