魯靜浩(綜述) 周 行 劉超凡 朱鷺冰(審校) 李 明

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科 上海 200032)

系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis,SSc)是一種累及多系統(tǒng)的結(jié)締組織病,以皮膚及內(nèi)臟器官細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積為病理特點(diǎn)。男女發(fā)病率為1∶6。SSc病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,但預(yù)后不佳。SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病(SSc-related interstitial lung disease,SSc-ILD)是晚期SSc患者的常見(jiàn)并發(fā)癥及主要死因之一。SSc-ILD起病初期無(wú)特殊癥狀,后期多有干咳、呼吸困難、頭暈及右心衰癥狀;聽(tīng)診肺底部有“Velcro”啰音;肺功能檢查示一氧化碳彌散功能(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)及用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低;肺CT主要表現(xiàn)為小葉間隔及小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、磨玻璃樣密度影、網(wǎng)格樣影及蜂窩征等。80%的SSc死亡患者尸檢證實(shí)有肺間質(zhì)病變的病理表現(xiàn)[1]。

多年來(lái)對(duì)SSc-ILD的治療較為困難,尚無(wú)特效藥物,目前主要以抗炎及抗免疫為主。但近年來(lái)有關(guān)治療SSc-ILD的常用藥物研究頻現(xiàn)新亮點(diǎn),同時(shí)有研究報(bào)道一些新藥物治療SSc-ILD有一定療效。

常用藥物

糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)能有效抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及免疫反應(yīng),并通過(guò)減少黏多糖(參與膠原形成)的合成而抑制纖維化[2]。近年來(lái)有研究證明單獨(dú)使用GC對(duì)改善SSc-ILD的療效與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)相似,故有CYC不良反應(yīng)的患者可選用GC[3]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道GC可能引起腎臟損害,且與劑量成正相關(guān);但另一納入23個(gè)臨床研究(共6 894例應(yīng)用GC的SSc患者)的Meta分析[4]發(fā)現(xiàn),GC>15 mg/d較<15 mg/d的腎臟損害發(fā)生率并無(wú)差異,但在合并高血壓或氮質(zhì)血癥的SSc患者中,GC可能促進(jìn)血管閉塞,故應(yīng)避免使用。有關(guān)GC在SSc中停藥原則的研究甚少。Iudici等[5]的研究提示,SSc患者中GC的減量和停藥時(shí)機(jī)與年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、激素持續(xù)使用時(shí)間及用量等無(wú)關(guān),而與殘障(如關(guān)節(jié)痛)緊密相關(guān),并且殘障是終止GC減量的主要決定因素。

新型藥物

霉酚酸酯 霉酚酸是MMF在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,它通過(guò)抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶而發(fā)揮免疫抑制及抗纖維化的作用,因此MMF對(duì)于治療SSc-ILD有一定的前景。Shenoy等[11]的單中心回顧性試驗(yàn)中,與23名應(yīng)用CYC(600 mg/m2靜滴,沖擊治療6個(gè)月,可耐受的最大劑量為1.2 g)的SSc-ILD患者相比,34名SSc-ILD患者服用MMF(最初劑量500 mg/d,增加到最大耐受劑量或最大劑量3 g/d)后,FVC的好轉(zhuǎn)程度相似,且不良反應(yīng)更少(CYC組下呼吸道感染9名,MMF組僅4名)。Launay等[12]對(duì)20名進(jìn)行性SSc-ILD患者先予CYC沖擊治療6～12個(gè)月,85%患者FVC和DLCO升高或穩(wěn)定,繼予MMF口服維持治療,6個(gè)月后70%患者的FVC和DLCO升高或穩(wěn)定,12個(gè)月后55%患者仍有療效。MMF與常用藥物CYC相比,改善SSc-ILD患者的FVC療效相似,且不良反應(yīng)較小。

吡非尼酮 吡非尼酮具有抗炎及通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)而抗纖維化的作用[13]。Khanna等[14]進(jìn)行的多中心隨機(jī)非盲試驗(yàn)中,對(duì)63名SSc-ILD患者分別予吡非尼酮(起始劑量為每次267 mg,每天3次;后每4周增加267 mg/d,加量至每次801 mg/d,每天3次)聯(lián)用MMF (≤1.5 g/次,每天2次)治療16周,較單用吡非尼酮(每2周遞增劑量)能更好地改善呼吸困難癥狀,且不良反應(yīng)小(頭痛、乏力、胃腸道不適、肝功能異常等)、易耐受。Zairi 等[15]2015年報(bào)道了一名難治性SSc-ILD患者口服吡非尼酮600 mg/d,20個(gè)月后其呼吸困難癥狀、FVC和DLCO顯著改善,肺部陰影未進(jìn)展。Huang 等[16]2016年報(bào)道了1名SSc-ILD患者口服吡非尼酮1 200 mg/d,11周后其肺部陰影及DLCO均有顯著改善且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。吡非尼酮在改善SSc-ILD引起的呼吸困難癥狀及肺功能降低有顯著療效,不良反應(yīng)小且易耐受。

B細(xì)胞靶向藥物 近年的研究表明,B細(xì)胞在免疫反應(yīng)中不僅產(chǎn)生抗體而且通過(guò)免疫遞呈作用調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性,故有研究將B細(xì)胞靶向療法用于治療SSc-ILD。利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種B細(xì)胞靶向藥物(B cell depletion),Daoussis等[17]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,治療組8名SSc-ILD患者予2個(gè)療程的RTX (375 mg/m2靜滴,每周1次,連用4周為一個(gè)療程,基線時(shí)與第6個(gè)月時(shí)各應(yīng)用1個(gè)療程)聯(lián)用入組前治療方案(潑尼松、波生坦、MMF或CYC)與對(duì)照組(繼續(xù)使用原方案藥物)相比,1年后FVC及DLCO有明顯改善。Jordan等[18]的對(duì)照試驗(yàn)中,RTX (500～1 500 mg/wk靜滴,其中75%的患者予1 000 mg/wk靜滴)聯(lián)合其他藥物(MTX、MMF或CYC等)治療的9名SSc-ILD患者較僅單用其他藥物治療者,4～12個(gè)月后FVC穩(wěn)定,DLCO明顯升高。Bosello等[19]對(duì)20名SSc患者予RTX(1 000 mg/wk靜滴,連用2周,停藥2周為1個(gè)療程)治療12個(gè)月后,大多數(shù)患者的FVC及肺容量改善,但其中有4名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(2名因心衰、心律不齊死亡;2名出現(xiàn)繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓)。RTX聯(lián)用常用藥物相比單用常用藥物在改善SSc-ILD患者的肺功能方面有更好的療效,此外單用RTX也有一定療效,但可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),故在使用時(shí)需密切關(guān)注。

IL-6受體藥物 IL-6是一個(gè)多向性促炎因子,能調(diào)節(jié)其受體相關(guān)免疫細(xì)胞的激活、增殖及變異[20]。IL-6在SSc-ILD病程中起一定作用,且患者肺損傷程度與血清中IL-6的濃度呈正相關(guān)[21]。托珠單抗(tocilizumab,TCZ)是重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體,近年來(lái)有臨床試驗(yàn)證明該藥對(duì)于穩(wěn)定FVC有一定作用;如Fernandes 等[22]予3名難治性SSc-ILD患者每月靜滴8 mg/kg TCZ,6個(gè)月后DLCO升高且均可耐受;Denton等[23]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,43名SSc-ILD患者每周皮下注射162 mg TCZ,24周和48周后,治療組較安慰劑組FVC降低患者的比例下降。其中,TCZ組因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的患者有8例,安慰劑組則有4例,TCZ組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染、胃腸道不適、皮疹及關(guān)節(jié)肌肉癥狀。TCZ能改善難治型SSc-ILD患者的肺功能,但其療效不如以上藥物確切,不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。目前尚無(wú)TCZ與常用藥物的對(duì)照試驗(yàn),故未來(lái)仍需隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)兩者的療效進(jìn)行評(píng)估。

甲磺酸伊馬替尼 甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,IM)是人工合成的酪氨酸激酶抑制劑,該藥主要通過(guò)抑制TGF-β下游信號(hào)分子c-Abl和血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)信號(hào)通路而產(chǎn)生抗纖維化作用[24]。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,IM能通過(guò)阻斷TGF-β介導(dǎo)的纖維化減輕肺間質(zhì)病變,但在臨床上,其有效性與不良反應(yīng)的權(quán)衡仍然存在爭(zhēng)議。Khanna等[25]予12名SSc-ILD患者口服IM(開(kāi)始劑量100 mg/d,每2周增加100 mg,最大至600 mg/d)12個(gè)月后,FVC有一定程度改善;Spiera等[26]予11名SSc-ILD患者口服IM(最大量400 mg/d,部分患者因不適減少用量,中位量為300 mg/d) 12個(gè)月,大多數(shù)患者的FVC和DLCO有改善;Fraticelli等[27]予CYC不敏感的26名SSc-ILD患者口服IM(200 mg/d) 6個(gè)月,大多數(shù)患者的FVC和DLCO穩(wěn)定。IM有一定的不良反應(yīng),如骨髓抑制、惡心、乏力、腹瀉、水腫和肌肉痙攣,但大多數(shù)患者可耐受;此外,少數(shù)患者應(yīng)用IM(≥400 mg/d)有嚴(yán)重的肝毒性和心臟衰竭。因SSc-ILD晚期可發(fā)生右心衰竭,故使用IM存在加重心衰風(fēng)險(xiǎn)的可能。

巴利昔單抗 SSc患者的血清中有較高水平的IL-2受體,巴利昔單抗(basiliximab)是一種單克隆抗體,能特異地結(jié)合CD25抗原(IL-2R的α鏈),阻止IL-2與其受體結(jié)合進(jìn)而阻斷淋巴細(xì)胞增殖[28-29]。Becker等[30]予10名SSc患者巴利昔單抗(20 mg/次靜滴,6次/月),48周后FVC和DLCO有明顯改善,其中1名患者因嚴(yán)重的呼吸困難退組,其余患者僅有惡心、乏力和皮疹且均可耐受。由上述小樣本研究看到,巴利昔單抗對(duì)于改善SSc-ILD患者的肺功能有效,且不良反應(yīng)少、易耐受,但仍需要通過(guò)大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)確證。

結(jié)語(yǔ)SSc-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,治療較為困難。目前常用藥GC、CYC和硫唑嘌呤已被證實(shí)有一定療效但不良反應(yīng)多見(jiàn)。近年來(lái)出現(xiàn)的新興藥物如MMF、吡非尼酮、B細(xì)胞靶向藥物和針對(duì)IL-6的藥物,已有對(duì)照試驗(yàn)證明其治療SSc-ILD的有效性,前兩者安全性好,后兩者則有一定不良反應(yīng);而對(duì)IM和巴利昔單抗的研究仍多局限于動(dòng)物試驗(yàn),尚缺乏足夠的臨床試驗(yàn)依據(jù)。未來(lái)仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)上述藥物治療SSc-ILD的療效和安全性進(jìn)行驗(yàn)證。