王寶祥，許俊杰，陸霞，戴利菊，王蕾，胡進，朱曉東，黃菊明

嘉興市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 嘉興 314000

重癥肌無力(MG)屬于自身免疫性疾病，主要癥狀有眼瞼下垂、骨骼肌無力、呼吸困難等，可發(fā)于各個年齡段，其中20～40歲發(fā)病率相對較高，該病呈慢性遷延性發(fā)展，治療不及時會喪失生活自理能力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床多采用抗膽堿酯酶、免疫抑制劑及激素類藥物治療，能夠改善肌無力癥狀，但長期服用副作用較大，且停藥后易反復(fù)發(fā)作，加重病情，影響預(yù)后[2]。近年來，中醫(yī)以脾胃學(xué)說為基礎(chǔ)，根據(jù)MG的病理機制，結(jié)合臨床表現(xiàn)進行多靶點辨證論治，在控制疾病進展、改善臨床癥狀、減輕副作用等方面顯示出獨特優(yōu)勢[3]。溫針灸是中醫(yī)特色治療方法，通過刺激相應(yīng)穴位，能夠有效疏通經(jīng)絡(luò)，加速機體新陳代謝，通過改善組織營養(yǎng)，進而緩解臨床癥狀。益氣托邪湯是本院長期實踐所得的經(jīng)驗方，具有扶正祛邪、調(diào)和營衛(wèi)、健脾和胃之功效。本研究選取82例MG患者為研究對象，觀察益氣托邪湯聯(lián)合溫針灸的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年12月—2017年7月在本院治療的82例MG患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組41例。治療組男18例，女23例；年齡25～69歲，平均(38.45±7.32)歲；病程1～9月，平均(5.25±1.22)月；臨床分型：Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅲ型分別為8例、19例、10例、4例；體質(zhì)量指數(shù)19～27，平均24.36±2.15。對照組男16例，女25例；年齡22～67歲，平均(38.51±7.29)歲；病程1～8月，平均(5.37±1.28)月；臨床分型：Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅲ型分別為9例、20例、8例、4例；體質(zhì)量指數(shù)20～28，平均24.43±2.20。2組性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)、年齡以及臨床分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[4]關(guān)于MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)》[5]擬定辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：四肢無力，言語謇塞，眼瞼下垂、晨輕暮重，吞咽困難；次癥：面色萎黃，咀嚼無力，腰膝酸軟，食少納呆，形寒肢冷；舌脈：舌淡、苔白，脈沉弱。符合主癥≥3項，次癥≥2項，再結(jié)合舌脈象可辨證為脾胃虛損證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在針灸禁忌癥；②多種藥物過敏史；③自身有免疫系統(tǒng)疾病；④妊娠或哺乳期婦女；⑤接受血漿置換治療者；⑥嚴(yán)重肝、腎、心等器質(zhì)性疾病；⑦近半年內(nèi)接受免疫球蛋白或免疫抑制劑等治療者；⑧先天性或家族性MG；⑨合并抑郁癥、精神分裂癥等疾病。

2 治療方法

2組均給予溴吡斯的明(上海中西三維藥業(yè)有限公司)口服，每天3次，每次60 mg；強的松(浙江仙琚制藥股份有限公司)口服，每天1次，每次5 mg，根據(jù)患者用藥耐受性及病情變化調(diào)整用量，最高劑量不超過每次15 mg。4周為1療程，共治療3療程。

2.1 對照組 給予溫針灸治療。選穴：內(nèi)關(guān)、委中、足三里、脾俞、三陰交、夾脊、曲池、環(huán)跳、陽陵泉、合谷。具體操作：患者取俯臥位，常規(guī)消毒，取規(guī)格為0.35 mm×50 mm一次性毫針刺入上述穴位，以感覺麻脹、酸脹為宜，得氣后行平補平瀉手法，然后將3 cm的艾段置于針柄上，點燃后行溫針灸，燒盡后將灰燼去除，并將毫針拔出。每天1次，每周治療5次為1療程，共治療3療程。

2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣托邪湯治療。組方：黃芪60 g，葛根30 g，白術(shù)12 g，當(dāng)歸、白芷、川芎、防風(fēng)、淫羊藿、陳皮各10 g，桂枝、白芍各9 g，黨參、炙甘草各6 g，升麻、柴胡各3 g。加適量水浸泡2 h，大火煮沸后改為文火煎30 min，倒出藥液后加水復(fù)煎，將2次所得藥液混合均勻，分別于早晚飯后溫服。每天1劑，4周為1療程，共治療3療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分。按照癥狀輕、中、重將上述癥狀分別計為0～3分，計算治療前后的總積分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。②對比分析2組臨床療效。③治療前后檢測患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值，采集晨起空腹時外周靜脈血，肝素抗凝后使用全自動流式細(xì)胞分析儀檢測。④分別于治療前后檢測患者的血清B淋巴細(xì)胞刺激因子(BAFF)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平。采集患者空腹時5mL肘靜脈血，以3500 r/min的速度離心后分離上清液，置于冰箱內(nèi)待測，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測，試劑盒由天津市賽瑞達生物工程有限公司提供。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，結(jié)合療效指數(shù)判定，療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀積分-治療后治療前中醫(yī)癥狀積分)/中醫(yī)癥狀積分×100%。臨床控制：四肢無力、眼瞼下垂等癥狀消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：四肢無力、眼瞼下垂等癥狀好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)為50%～94%；有效：四肢無力、眼瞼下垂等癥狀減輕，療效指數(shù)為25%～49%；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。治療前，2組中醫(yī)癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低(P＜0.05)，治療組中醫(yī)癥狀積分低于對照組(P＜0.05)。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s) 分

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s) 分

組 別對照組治療組t值P值n 4141治療前19.35±3.2619.67±3.420.4340.666治療后13.58±3.1110.29±2.345.4130.000 t值8.20014.494 P值0.0090.000

4.3 2組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率90.24%，對照組總有效率73.17%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。4.4 2組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較 見表3。治療前，2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+值均較治療前降低(P＜0.05)，治療組CD4+、CD4+/CD8+值較對照組降低更明顯(P＜0.05)；2組CD8+值均較治療前升高(P＜0.05)，治療組CD8+值較對照組升高更明顯(P＜0.05)。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

表3 2組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表3 2組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

指 標(biāo)CD 4+(%)n CD 8+(%)CD 4+/CD 8+時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后414141414141對照組36.95±2.4131.68±1.26①21.64±1.3325.91±1.68①1.83±0.271.46±0.21①治療組36.87±2.3927.45±1.32①②21.76±1.5229.78±1.46①②1.87±0.251.09±0.20①②

4.5 2組治療前后BAFF、IL-4及IL-18水平比較 見表4。治療前，2組BAFF、IL-4、IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與治療前相比，治療后2組BAFF、IL-4、IL-18水平均降低(P＜0.05)，治療組3項指標(biāo)水平均較對照組降低更明顯(P＜0.05)。

表4 2組治療前后BAFF、IL-4及IL-18水平比較(±s)pg/mL

表4 2組治療前后BAFF、IL-4及IL-18水平比較(±s)pg/mL

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

指標(biāo)BA FF n IL-4 IL-18時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后414141414141對照組1.98±0.261.48±0.22①38.54±8.2926.24±6.31①53.67±12.3525.79±5.21①治療組1.93±0.251.06±0.19①②38.61±8.3722.48±5.20①②54.12±12.2819.64±4.23①②

5 討論

MG屬于臨床難治性疾病，由于神經(jīng)肌肉接頭處發(fā)生障礙，導(dǎo)致乙酰膽堿受體數(shù)量減少，并對神經(jīng)肌肉突觸后膜造成損傷，影響神經(jīng)肌肉接頭處傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致骨骼肌收縮無力。該病發(fā)病機制較為復(fù)雜，多認(rèn)為與免疫、遺傳、環(huán)境等存在密切關(guān)系，上述因素通過相互作用，導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫失衡，并對正常免疫耐受機制產(chǎn)生破壞，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。在正常生理狀態(tài)下，T淋巴細(xì)胞亞群中的CD4+、CD8+保持動態(tài)平衡，前者具有輔助作用，后者具有抑制作用，當(dāng)前者增多而后者活性降低時，可引起免疫功能亢進，從而誘發(fā)MG。近年來研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子在MG發(fā)展中具有重要作用[7]。BAFF屬于Ⅱ型跨膜蛋白，可表達于單核、巨噬等細(xì)胞和活化T細(xì)胞表面，其信號可促使T淋巴細(xì)胞活化，一旦機體內(nèi)缺乏BAFF，可降低免疫功能，當(dāng)其過度表達時，可降低B細(xì)胞耐受性，并促使機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，刺激B淋巴細(xì)胞成熟，進而促進MG產(chǎn)生。目前關(guān)于白細(xì)胞介素在MG發(fā)病中的作用得到廣泛關(guān)注，IL-18主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，可促進T細(xì)胞分化，增強NK細(xì)胞活性，并能夠?qū)棺陨砻庖呒膊。勺鳛闄z測MG患者病情的重要指標(biāo)[8]。動物實驗研究表明，IL-4可促進B細(xì)胞增殖，并通過介導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞，參與MG病理發(fā)展[9]。

中醫(yī)學(xué)將MG歸于痿證等范疇，《金匱要略》指出：“咸則傷骨，骨傷則痿”；《儒門事親》中論述：“痿之為狀，兩足痿弱不能用”；《素問·陰陽別論》中指出：“三陰三陽發(fā)病，……，四肢不舉”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MG的發(fā)病是因飲食不節(jié)，脾胃虛弱，津液不行，氣血不足，致肌肉失養(yǎng)，治療原則為健脾養(yǎng)胃、強筋健骨。溫針灸是中醫(yī)傳統(tǒng)療法，通過針灸特定穴位，能夠加速血液循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫功能，促進乙酰膽堿能活動。其中足三里是治療六腑病證要穴，具有健脾和胃、扶正培元之功效；脾俞能夠健脾統(tǒng)血，作為精氣輸注之處，可有效調(diào)理各經(jīng)氣血；曲池可疏經(jīng)通絡(luò)，增加神經(jīng)肌肉營養(yǎng)；委中可扶元振頹；三陰交可溫通經(jīng)脈、利濕健脾；陽陵泉是足少陽膽經(jīng)之會穴，具有強健腰膝之功效；內(nèi)關(guān)可理氣養(yǎng)血；環(huán)跳能夠健脾益氣、疏經(jīng)活絡(luò)。行針時配合艾灸，通過灼熱感能夠促進血管擴張，改善局部血液循環(huán)和營養(yǎng)組織，進而緩解肌肉無力現(xiàn)象[10]。足三里、脾俞、三陰交、內(nèi)關(guān)等諸穴配合，不僅起到養(yǎng)胃健脾、培元固脫、益氣補血、通經(jīng)活絡(luò)之功效，還可激發(fā)經(jīng)氣，從而促進局部血液循環(huán)，加快機體新陳代謝，提高患者免疫功能。

益氣托邪湯是本院經(jīng)長期臨床實踐得出的經(jīng)驗方，方中黃芪性溫，葛根性涼味甘，二者聯(lián)合可益衛(wèi)固表、補中益氣，為君藥。白芍、桂枝具有調(diào)和營衛(wèi)、固腠御邪之功效，白術(shù)善健脾和胃，三者共為臣藥。黨參具有生津養(yǎng)血之功效；當(dāng)歸性溫，具有活血補血之功效；升麻可升舉陽氣；柴胡善疏肝解郁；陳皮味苦，具有行氣健脾、燥濕化痰之功效；白芷、川芎、防風(fēng)具有祛風(fēng)解表止痛之功效；炙甘草可益氣補中；淫羊藿善補腎壯陽。以上藥物合同，共奏健脾和胃、舒經(jīng)活絡(luò)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中的多糖、皂苷等活性成分可提高細(xì)胞免疫功能，減少對神經(jīng)-肌肉接頭處的破壞，從而緩解肌無力癥狀；黨參可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)興奮，促進胃腸運動，同時具有抗氧化和鎮(zhèn)痛作用；柴胡可增加體液和免疫細(xì)胞功能[11～12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組總有效率優(yōu)于對照組，中醫(yī)癥狀積分低于對照組，提示采用益氣托邪湯聯(lián)合溫針灸可有效改善MG患者的臨床癥狀，提高治療效果。本研究對患者治療前后的免疫功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)治療后治療組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+優(yōu)于對照組，提示以上2種治療方法聯(lián)合可增強患者的免疫功能。本研究進一步檢測了患者的相關(guān)細(xì)胞因子水平，提示二者聯(lián)合可改善患者BAFF、IL-4、IL-18水平。由此可見，采用益氣托邪湯聯(lián)合溫針灸治療MG，可有效改善患者的臨床癥狀，增強免疫功能，調(diào)節(jié)血清BAFF、IL-4、IL-18水平，提高臨床療效。