郝晉紅,任麗華,傅松濤,張 超

(1首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100073;2山西省人民醫(yī)院保健科;3山西醫(yī)科大學(xué)研究生教育創(chuàng)新中心;4首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科;*通訊作者,E-mail:chocolate.z@sina.com)

妊娠期高血壓和子癇前期是妊娠期特有的疾病,屬于妊娠期高血壓疾病,嚴(yán)重危害著母嬰健康,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的最重要原因之一。到目前為止,本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,因此努力尋找有效的指標(biāo)進(jìn)行早期預(yù)測、早期篩查是近年來研究的熱點(diǎn)。

相關(guān)研究顯示:妊娠期高血壓的發(fā)生與血脂和維生素A的水平密切相關(guān)[1-3],也與25-羥維生素D的降低有著密切聯(lián)系[4,5]。然而,妊娠期孕婦血清脂溶性維生素的水平有何變化規(guī)律?與血脂代謝和妊娠期高血壓疾病的發(fā)生是否存在聯(lián)系?國內(nèi)外尚無較明確的研究結(jié)果。本文通過對不同孕期血清維生素A(VA)、維生素E(VE)、維生素25(OH)D3(VD3)和維生素25(OH)D2(VD2)水平,以及血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)濃度的檢測,來探討孕期血清脂溶性維生素水平的變化規(guī)律及其血脂代謝和妊娠期高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

排除建檔時(shí)有慢性高血壓、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、多胎妊娠、營養(yǎng)不良、肥胖和肝腎功能異常等疾病,收集2016-01～2017-06在北京電力醫(yī)院建檔,年齡、身高、體重、血壓、孕次、新生兒出生體質(zhì)量、孕周數(shù)、孕婦基礎(chǔ)體重指數(shù)(BMI)、孕期體重增加情況等記錄完整,在早孕期和晚孕期采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行過晨起空腹靜脈血血清VA、VE、VD3、VD2含量測定的臨床資料進(jìn)行回顧性研究。

1.2 分組

參照謝幸、茍文麗主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)的妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步排除妊娠期糖尿病,32周前終止妊娠等影響因素,本研究篩選出妊娠期高血壓疾病孕婦103例作為觀察組(子癇前期59例、妊娠期高血壓44例),年齡21-43歲,平均(31±5.8)歲;初產(chǎn)婦68例(65.67%),經(jīng)產(chǎn)婦35例(34.33%),設(shè)妊娠8-12周建檔時(shí)血壓為基礎(chǔ)血壓,收縮壓(102.61±10.57)mmHg,舒張壓(66.27±9.96)mmHg。同期正常孕婦270例作為對照組,年齡20-40歲,平均(30±3.8)歲,初產(chǎn)婦184例(68.15%),經(jīng)產(chǎn)婦86例(31.85%)、基礎(chǔ)血壓收縮壓(101.52±9.92)mmHg,舒張壓(65.24±6.53)mmHg。兩組孕婦年齡、初產(chǎn)婦構(gòu)成比、基礎(chǔ)血壓經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。進(jìn)行早孕期(8-12周)與晚孕期(32-36周)兩個(gè)時(shí)段血清VA、VE、VD3、VD2含量的組間對比研究;在這一研究人群中,進(jìn)一步篩選在早孕期和晚孕期均進(jìn)行過清晨空腹TC、TG、HDL、LDL含量檢測的病例73例,作為觀察組,正常孕婦107例作為對照組,進(jìn)行血脂含量的組間對比研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 在早孕期與晚孕期觀察組與對照組血清VA、VE、VD3、VD2水平的比較

組間比較,在早孕期,觀察組血清VA和VE水平均明顯高于正常組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),VD3、VD2與對照組比較,均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在晚孕期,觀察組VA的水平仍高于對照組,而VD3水平則明顯低于對照組,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。晚孕期與早孕期比較,兩組孕婦血清VA水平均明顯降低,而VE、VD3和VD2水平則明顯升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

組別n時(shí)間VA(mg/L)VE(mg/L)VD3(ng/ml)VD2(ng/ml)觀察組103早孕期0.48±0.11**11.18±3.28*16.59±5.800.66±0.44晚孕期0.42±0.13**#17.49±5.33#20.75±10.20*#0.91±0.53#對照組270早孕期0.40±0.0910.21±2.8317.28±7.420.67±0.41晚孕期0.37±0.10#16.61±4.12#24.08±11.49#0.86±0.51#

同期與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01;同組與早孕期比較,#P<0.05

2.2 在早孕期與晚孕期觀察組與對照組血脂水平的比較

組間比較,在早孕期,觀察組的血清TG和TC的水平均明顯高于對照組,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在晚孕期,觀察組血清TG、TC和LDL的水平均高于對照組,而HDL水平低于對照組,組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。晚孕期與早孕期比較,兩組孕婦的血清TG、TC、HDL和LDL水平均升高,除觀察組血清HDL外,其余指標(biāo)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

組別n時(shí)間 TG TC HDL LDL觀察組73早孕期1.56±0.56*4.57±0.98*1.39±0.532.16±0.94晚孕期3.73±0.94*#6.43±1.32*#1.47±0.45*3.66±1.12*#對照組107早孕期0.96±0.394.09±1.031.31±0.492.13±0.77晚孕期2.86±1.08#6.17±1.22#1.87±0.51#3.01±1.11#

同期與對照組比較,*P<0.05;同組與早孕期比較,#P<0.05

2.3 觀察組與對照組BMI、分娩孕周及新生兒出生體質(zhì)量的比較

與對照組比較觀察組基礎(chǔ)BMI及孕期增重指數(shù)ΔBMI明顯增加,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而分娩孕周和新生兒出生體質(zhì)量則明顯減少,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表3)。

分組nBMI(kg/m2)ΔBMI分娩孕周(周)新生兒體質(zhì)量(g) 觀察組10323.97±3.67**5.91±2.06**37.43±2.39**3050.84±713.17** 對照組27021.51±3.114.72±1.2439.06±1.293347.04±433.23

與對照組比較,**P<0.01

3 討論

維生素A、E和D均屬于脂溶性維生素,其吸收和利用與脂肪的吸收和利用密切相關(guān)。當(dāng)維生素A、E、和D攝入不足以及機(jī)體需求增加時(shí),肝、脂肪組織中貯存的這些脂溶性維生素會(huì)向血液中釋放。在妊娠期,由于受雌激素和孕酮水平增高的影響,脂肪組織降解能力增強(qiáng)、肝臟合成甘油三酯能力增強(qiáng);脂肪組織脂蛋白酶降低,對內(nèi)源性脂質(zhì)代謝減弱;同時(shí)孕婦對脂質(zhì)的攝入量增加,這幾種因素導(dǎo)致孕婦血脂水平升高。血脂升高是妊娠期脂類代謝的特點(diǎn)之一,研究顯示,從早孕期到分娩,孕婦的血脂水平呈持續(xù)上升狀態(tài)[6]。本研究中排除肥胖、糖尿病、慢性高血壓等因素,結(jié)果提示妊娠晚期,孕婦血清VE、VD3和VD2,以及血清TG、TC、HDL和LDL水平均較早孕期升高,且妊娠高血壓孕婦血清TG、TC和LDL水平升高的幅度均明顯大于正常孕婦。

在正常生理情況下,脂類是以溶解度較大的脂蛋白復(fù)合體的形式在血液中循環(huán)運(yùn)輸?shù)?。在妊娠?特別是妊娠晚期孕婦的血脂水平一定程度的升高是一種生理適應(yīng)性改變,是胎兒生長發(fā)育的需要,是孕婦維持健康狀態(tài)以及為產(chǎn)后哺乳提供豐富營養(yǎng)不可缺少的物質(zhì)條件。高血脂狀態(tài)有利于胎兒從母體血液中吸取足夠的游離脂肪酸、脂溶性維生素和類脂物質(zhì),作為胎兒發(fā)育、胎腦組織及肺表面脂類活動(dòng)性物質(zhì)的合成原料。孕婦體內(nèi)因脂肪降解作用增強(qiáng)而產(chǎn)生過多的酮體,酮體能通過胎盤組織供給胎腦、胎腎等組織利用,妊娠末期的血脂增高有利于脂肪蓄積,為妊娠晚期、分娩期及產(chǎn)褥期供應(yīng)必要的能量貯備[6]。

妊娠期高血壓疾病主要發(fā)病機(jī)制是內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷,其中脂質(zhì)過氧化物和炎癥細(xì)胞因子是導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的主要原因,高血脂增加炎癥因子的表達(dá),加重慢性炎癥反應(yīng),內(nèi)皮細(xì)胞受損,血脂代謝異常參與了子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展,且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。TG生理性增加,很少超過3.4 mmol/L,而本研究中,觀察組TG、TC和LDL在早孕及晚孕期均明顯高于對照組,觀察組在晚孕期HDL增加不足,而TG均值達(dá)3.73 mmol/L,LDL均值達(dá)3.66 mmol/L,提示血脂代謝異常與妊娠期高血壓疾病有關(guān),血脂水平檢測可指導(dǎo)早期干預(yù),對妊娠期高血壓疾病具有重要的臨床意義。VA構(gòu)成視覺細(xì)胞內(nèi)感光物質(zhì)視紫紅質(zhì),具有維持上皮組織結(jié)構(gòu)完整、促進(jìn)上皮細(xì)胞糖蛋白合成、促進(jìn)生長發(fā)育、抗氧化的作用,并且參與皮質(zhì)激素、性激素合成及骨組織形成。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是VA的運(yùn)載蛋白,中孕期RBP4升高早產(chǎn)、子癇前期風(fēng)險(xiǎn)增加4-8倍,中孕期甘油三酯濃度升高與子癇前期和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍有關(guān)[3]。VE是維持機(jī)體正常代謝和功能的必需維生素,具有抗氧化、清除自由基的功能。妊娠期婦女身體代謝旺盛,自由基產(chǎn)生增加,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng),如果孕婦體內(nèi)VE水平相對低下,會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自由基過量,從而引發(fā)胎盤老化、血管內(nèi)皮損傷,但沒有一致的研究結(jié)果證明子癇前期與脂質(zhì)過氧化直接相關(guān),且對于在妊娠過程中是否需要補(bǔ)充VE尚存在一定爭議[7]。本研究顯示,在妊娠各時(shí)間段妊娠期高血壓孕婦的血清VA和VE的水平均高于正常孕婦,推測其與妊娠期高血壓孕婦血脂水平明顯升高有關(guān),也可能是機(jī)體對抗高血壓和過氧化損傷的一種自我保護(hù)性反應(yīng),值得進(jìn)一步探究。在妊娠后期,兩組孕婦的血清VA水平都明顯降低,這可能與胎兒快速生長,需求量明顯增加有關(guān)。此外,與孕婦營養(yǎng)狀況、激素水平、地區(qū)差異等多種因素也有關(guān)系。VE攝入過量,也會(huì)造成VA的吸收減少。因此,不支持將VA或VE作為預(yù)測妊娠期高血壓發(fā)生的生物標(biāo)志物。

在過去十多年中,孕婦VD不足和缺乏癥越來越被公認(rèn)為公共衛(wèi)生問題。不良率與母體和胎兒的不良后果有關(guān),圍產(chǎn)期維生素D不足可能對骨骼、免疫系統(tǒng)(自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng))和總體健康有短期(子癇前期)或長期影響。維生素D主要包括VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇),其中VD2主要來源于植物性食品,VD3則主要由皮下儲存的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后生成。這兩種形式的VD在食物和組織中的含量都很低,機(jī)體內(nèi)90%的VD來自內(nèi)源性合成,只有10%來自于食物。Baca等[4]研究表明,母親VD濃度偏低會(huì)增加子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。VD及其下游產(chǎn)物的缺乏對子癇前期的發(fā)病可能發(fā)揮著重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn),血清VD3、VD2的平均水平均呈現(xiàn)妊娠晚期高于早期的變化特征,在妊娠晚期,觀察組血清VD3的水平低于對照組(P<0.05)。Mirzakhani等[5]研究顯示,妊娠10-18周開始補(bǔ)充VD并不能減少子癇前期發(fā)病率。然而,妊娠晚期VD水平為30 ng/ml或更高與子癇前期風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。差異表達(dá)的VD相關(guān)轉(zhuǎn)錄組與早孕不良事件的出現(xiàn)有關(guān),發(fā)生這種特殊的免疫反應(yīng)的婦女將發(fā)展為子癇前期。維生素D可能通過影響鈣穩(wěn)態(tài)和/或調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng),通過影響血壓在子癇前期的病理學(xué)中起關(guān)鍵作用。Purswani等[8]使用MEDLINE電子數(shù)據(jù)庫檢索VD狀態(tài)與子癇前期的關(guān)聯(lián)性,回顧了VD狀態(tài)和補(bǔ)充劑在子癇前期病因和預(yù)防中的作用,結(jié)果提示VD狀態(tài)與子癇前期有關(guān)聯(lián)性,但無法顯示VD補(bǔ)充劑在預(yù)防子癇前期中的獨(dú)立作用。Roth等[9]對43項(xiàng)試驗(yàn)(8 406名參與者)Meta分析顯示,VD補(bǔ)充劑增加母體和臍血血清中25-羥基維生素D的濃度,但劑量反應(yīng)效應(yīng)較弱。VD對改善母嬰的妊娠結(jié)局包括小于胎齡兒、子癇前期、子代哮喘等證據(jù)似乎不足以指導(dǎo)臨床或政策建議。本研究結(jié)果顯示,觀察組在晚孕期血清VD3和HDL水平明顯低于對照組,且較早孕期升高幅度明顯低于對照組,呈現(xiàn)相對不足,BMI明顯增加,而胎兒的出生月齡與出生體重則明顯減少(P<0.01)。妊娠期、哺乳期或新生兒最佳VD水平的可靠閾值還不明確,有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,血脂及脂溶性維生素水平與妊娠期高血壓疾病相關(guān),結(jié)合BMI增長指數(shù)的監(jiān)測,對于早期干預(yù)妊娠期高血壓疾病具有一定的臨床意義,但本研究樣本量少,因此尚需多中心、大樣本研究以進(jìn)一步驗(yàn)證本次結(jié)果。