張同桐,李志軍

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,蚌埠 233004;2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科;*通訊作者,E-mail:lizhijundr@126.com)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受損的自身免疫性疾病,通過血液中存在多種自身反應(yīng)性抗體和免疫復(fù)合物的沉積,導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷[1]。其發(fā)病機(jī)制至今尚未肯定,大量研究顯示是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。微生物感染是SLE患者死亡的重要原因之一,據(jù)報(bào)道約20%-40%患者死于感染[2]。SLE患者發(fā)生感染的部位較為廣泛,以呼吸道及泌尿道感染較為常見,除此之外,中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、關(guān)節(jié)、滑囊、皮膚及軟組織部位的感染均可發(fā)生。SLE患者在治療過程中常常使用激素及免疫抑制劑,隨著用藥劑量的增加,患者對(duì)常見感染及機(jī)會(huì)性感染的易感性也隨之增加。隱球菌感染是SLE患者中較為罕見的并發(fā)癥,常常發(fā)生在免疫力低下的患者中,易侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)。由于隱球菌腦膜炎患者的癥狀和體征與神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE)患者相似,例如都可能因顱內(nèi)高壓導(dǎo)致頭痛及嘔吐、引起顱神經(jīng)受損、精神異常、性格改變等,從而延誤診治[3]?，F(xiàn)回顧性分析SLE合并隱球菌腦膜炎患者2例的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸,并結(jié)合外文文獻(xiàn)所報(bào)道且資料較完善的16例患者綜合進(jìn)行分析。

1 病例資料

1.1 病例1

患者,女,21歲,以“發(fā)熱8年,咳嗽咳痰1周,間斷性頭痛3 d”為主訴于2017年2月24日入住蚌醫(yī)一附院風(fēng)濕免疫科?；颊?年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱,伴有畏寒、脫發(fā)、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象,行相關(guān)檢查后診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”,后規(guī)律口服潑尼松、羥氯喹等藥物并定期門診隨訪。病程中患者反復(fù)出現(xiàn)病情活動(dòng)并入院治療。半月前患者因雙手發(fā)紫伴鼻出血半月入風(fēng)濕科,查血常規(guī)提示三系減低,考慮病情活動(dòng),給予甲強(qiáng)龍500 mg/次,每天1次聯(lián)合丙種球蛋白10 g/次,每天1次連續(xù)沖擊治療3 d,及環(huán)磷酰胺0.4 g/次,每天1次靜滴治療。后病情好轉(zhuǎn),出院后予以潑尼松50 mg/d維持。半月前發(fā)現(xiàn)“高血壓”,最高血壓220/110 mmHg,平素口服硝苯地平控釋片+厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)合降血壓,血壓波動(dòng)大。1周前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰,咳白痰,3 d前出現(xiàn)間斷性頭痛,呈跳躍性,較劇烈,伴非噴射性嘔吐。頭顱CT:多發(fā)性腔隙性腦梗死,未見腦出血。入院后2 d突發(fā)四肢抽搐,頸項(xiàng)強(qiáng)直,雙眼上翻,口吐白沫,呼之不應(yīng)持續(xù)2 min后癥狀緩解,意識(shí)恢復(fù)。行腰椎穿刺術(shù),腦脊液常規(guī)示:潘氏實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性;紅細(xì)胞計(jì)數(shù)23×106/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)150×106/L;中性粒細(xì)胞80%;淋巴細(xì)胞20%。涂片找隱球菌:查見隱球菌。乳酸測(cè)定+腦脊液生化:葡萄糖0.65 mmol/L,氯110 mmol/L,乳酸6.25 mmol/L。呼吸道病原體譜:流感病毒B型IgM抗體:陽(yáng)性。由于患者經(jīng)濟(jì)和家庭原因,無(wú)力購(gòu)買兩性霉素脂質(zhì)體等藥物,予以氟康唑抗感染聯(lián)合甘露醇、甘油果糖降顱壓,甲強(qiáng)龍40 mg/次,每天2次控制原發(fā)病、奧司他韋抗病毒、降壓等對(duì)癥處理,后患者病情逐漸平穩(wěn)出院。出院后反復(fù)多次頭痛,2017年8月10日再次入院腦脊液涂片仍可查見隱球菌,建議加用兩性霉素B,后患者出院表示至上級(jí)醫(yī)院就診。

1.2 病例2

患者,女,43歲,患者因脫發(fā)、面部紅斑、手和膝關(guān)節(jié)痛于2017年5月23日入住蚌醫(yī)一附院風(fēng)濕免疫科?；颊唛T診查低補(bǔ)體血癥、抗核抗體陽(yáng)性,抗雙鏈DNA抗體滴度>1 ∶100。給予口服潑尼松25 mg/次,每天1次及羥氯喹200 mg/次,每天1次。5個(gè)月后患者潑尼松劑量降至10 mg/d,但出現(xiàn)雙下肢水腫和泡沫尿,查24 h尿蛋白5.31 g,腎活檢診斷為Ⅳ型狼瘡腎炎。予以甲強(qiáng)龍500 mg/次,每天1次沖擊治療3 d,后改為潑尼松25 mg/d。7 d后患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽,行血培養(yǎng)、胸腹電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)均正常?；颊哳^痛、惡心、復(fù)視、頸亢,行頭顱磁共振檢查示多發(fā)腔隙性腦梗死,左顳軟腦膜強(qiáng)化。行腰穿腦脊液壓力350 mmH2O,腦脊液涂片可見隱球菌,予以靜滴兩性霉素B 42 mg/d,氟康唑400 mg/d,4周后患者不適癥狀逐漸消失,復(fù)查腦脊液正常,腦脊液涂片未查見隱球菌,告知患者繼續(xù)口服氟康唑200 mg至少半年,患者遂出院,門診隨訪1年未有復(fù)發(fā)。

1.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

我們總結(jié)了外文文獻(xiàn)中資料較全的16例SLE合并隱球菌腦膜炎感染的患者,其一般資料見表1及表2。患者男性4例,女性12例。SLE發(fā)病年齡12-47歲,平均年齡25歲。SLE合并CM發(fā)病年齡14-47歲,平均年齡28歲。SLEDAI評(píng)分0-4分代表SLE基本無(wú)活動(dòng)有5例(31%),5-9分輕度活動(dòng)有5例(31%),10-14分中度活動(dòng)有3例(19%),≥15分以上重度活動(dòng)有3例(19%)。這表明SEL患者疾病無(wú)活動(dòng)時(shí)也可能受到隱球菌感染。只有1例患者在隱球菌感染時(shí)沒有服用激素,而本文中2例病例均有激素沖擊治療的病史,說明激素治療容易增加機(jī)會(huì)性感染。至少10例(63%)在感染時(shí)C-反應(yīng)蛋白異常升高(2例不詳),至少8例(50%)在感染時(shí)血沉異常升高(2例不詳)。SLE合并CM患者腦脊液中平均糖含量為1.89 mmol/L,較正常值偏低,平均蛋白含量0.81 g/L,較正常值偏高。需要我們注意的是,有患者腦脊液中糖和蛋白質(zhì)均在正常水平,因此不能以患者腦脊液生化常規(guī)參數(shù)正常來排除隱球菌感染的可能。所有患者腦脊液中均查見隱球菌,除此之外,其中1例患者痰培養(yǎng)中查見隱球菌,2例患者支氣管鏡毛刷標(biāo)本查見隱球菌,3例患者血培養(yǎng)中查見隱球菌,1例患者皮膚活檢查見隱球菌。只有1例患者死亡,在靜脈滴注兩性霉素B的第10天,死于急性呼吸窘迫綜合征。1例進(jìn)展至終末期腎病,成功完成腎移植術(shù)。3例患者預(yù)后差,有語(yǔ)言或運(yùn)動(dòng)障礙。11例(69%)預(yù)后良好。據(jù)文獻(xiàn)描述這11例均及時(shí)行腦脊液培養(yǎng),在小于2周內(nèi)得到確診,均靜滴兩性霉素B及口服氟康唑。因此,早期診斷和及時(shí)有效的治療可以極大地改善患者的預(yù)后。

表1外文文獻(xiàn)中SLE合并隱球菌腦膜炎患者的一般資料

文獻(xiàn)性別SLE年齡CM年齡SLEDAI評(píng)分潑尼松劑量(mg/d)Khairullah等[3]女13143725Gonzlez等[4]女1617025Gonzlez等[4]女24241460Gonzlez等[4]女3639060Gonzlez等[4]男1818840Gonzlez等[4]男1717040Gonzlez等[4]女26433610Zhong等[5]女243185Zhong等[5]女2632815Zhong等[5]女424285Zhong等[5]女24241245Zhong等[5]女1720215Zhong等[5]女1214140Matsumura等[6]男474750Saltoglu等[7]女35451016Sivalingam等[8]男-21560

表2外文文獻(xiàn)中SLE合并隱球菌腦膜炎患者的一般資料

文獻(xiàn)CRP(mg/L)ESR(mm/h)腦脊液糖(mmol/L)蛋白質(zhì)(g/L)預(yù)后Khairullah等[3]--0.70.85右側(cè)癱瘓Gonzlez等[4]60401.331.16良好Gonzlez等[4]122210.45良好Gonzlez等[4]701030.890.96良好Gonzlez等[4]13291.561.24終末期腎病Gonzlez等[4]11102.220.5良好Gonzlez等[4]15350--死亡Zhong等[5]3132.490.41良好Zhong等[5]22.91151.121.21良好Zhong等[5]3.51162.710.4神經(jīng)后遺癥Zhong等[5]0302.930.18良好Zhong等[5]5701.50.25良好Zhong等[5]99.3373.241.11良好Matsumura等[6]--3.331.46良好Saltoglu等[7]1701001.111.74語(yǔ)言功能受損Sivalingam等[8]90962.280.23良好

2 討論

2.1 SLE合并隱球菌腦膜炎的發(fā)病機(jī)制

隱球菌系環(huán)境腐生菌,可見于鳥類糞便、植物腐敗物污染的土壤中,呈全球性分布,主要通過呼吸道吸入發(fā)酵的孢子而致病,常常侵襲部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和肺。在免疫抑制的患者中易感,尤其是T淋巴細(xì)胞功能缺陷的患者[3]。全球每年約100萬(wàn)獲得性免疫缺陷綜合征患者發(fā)展成為隱球菌腦膜炎,近1/3患者在3個(gè)月內(nèi)死亡[9]。SLE合并隱球菌腦膜炎具體機(jī)制尚不明確,SLE患者免疫功能紊亂,多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、α干擾素(IFN-α)異常表達(dá),參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子-Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)的出現(xiàn),直接導(dǎo)致機(jī)體對(duì)外界病原體的抵抗力低下[10,11]。除此之外,為控制原發(fā)病,激素及免疫抑制劑的使用也增加了機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。SLE患者的腦脊液缺乏可溶性隱球菌因子及補(bǔ)體激活系統(tǒng),存在高濃度的多巴胺、天門冬酰胺為隱球菌形成良好的培養(yǎng)基,有利于隱球菌的生長(zhǎng)[12]。因此,SLE患者易受隱球菌的侵襲。

2.2 SLE合并隱球菌腦膜炎的臨床表現(xiàn)及診斷

SLE合并隱球菌腦膜炎最常見的表現(xiàn)是腦膜腦炎,患者常常抱怨頭痛、發(fā)熱、嗜睡、精神錯(cuò)亂,少見的癥狀為視乳頭水腫、顱神經(jīng)麻痹、耳鳴、聽力下降,出現(xiàn)上述癥狀常常提示預(yù)后不良[13]。據(jù)報(bào)道,大約1/3的CM患者會(huì)出現(xiàn)腦梗死,隱球菌最常侵襲部位是基底節(jié)、內(nèi)囊和丘腦[14]。患者行腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓異常增高,顱內(nèi)壓異常增高引發(fā)的嚴(yán)重后果為視力減退甚至失明及腦疝,表現(xiàn)為意識(shí)障礙、瞳孔散大、心跳呼吸驟停等,因此對(duì)于隱球菌腦膜炎的患者治療的關(guān)鍵是控制顱內(nèi)高壓。3-10周內(nèi)死亡的隱球菌性腦膜炎患者中40%與顱內(nèi)高壓有關(guān),而且患者誤診時(shí)間越長(zhǎng),預(yù)后越差[15]。研究報(bào)道顱內(nèi)高壓的機(jī)制[16]:①中樞神經(jīng)系統(tǒng)中隱球菌的生長(zhǎng)及增多的隱球菌多糖抗原阻礙腦脊液的正?；亓魍坊?qū)е履X脊液吸收障礙,可引起腦脊液的異常蓄積,形成交通性的腦積水。②隱球菌引起腦實(shí)質(zhì)感染后會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的腦膜炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐,查體可出現(xiàn)腦膜刺激征。對(duì)于此類患者可行眼底檢查,是一種早期快速發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)高壓的無(wú)創(chuàng)檢查方法[17]。高度懷疑CM的患者盡早行腰椎穿刺,留取腦脊液行墨汁涂片染色、腦脊液培養(yǎng)或隱球菌乳膠凝集實(shí)驗(yàn),以明確診斷。Hung等[18]對(duì)3 165名SLE患者長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪中發(fā)現(xiàn)17人并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,其中10例為CM,7例為細(xì)菌性腦膜炎。10例CM患者中,4例腦脊液參數(shù)正常,而腦脊液印度墨汁染色和隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.3 SLE合并CM的治療及預(yù)后

目前,對(duì)于隱球菌性腦膜炎的治療藥物主要分三類[19]:①大環(huán)多烯類:兩性霉素B,它對(duì)大多數(shù)真菌均有療效,耐藥性較少,但不宜透過血腦屏障,一般推薦鞘內(nèi)注藥,可以增加腦局部和腦脊液的濃度。但其對(duì)肝腎功能有損傷,而兩性霉素B脂質(zhì)體腎毒性明顯減低,但目前價(jià)格昂貴,生產(chǎn)廠家少。②三唑類:比較常用的有氟康唑、伊曲康唑,伏立康唑及泊沙康唑應(yīng)用較少。腦膜炎患者腦脊液中蛋白含量增高,三唑類藥物血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.8%,因此腦膜炎時(shí)腦脊液含量增高。③核苷酸類似物:5-氟胞嘧啶。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)指南[20]推薦兩性霉素B[0.7-1.0 mg/(kg·d)]聯(lián)合5-氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]誘導(dǎo)治療4周。兩性霉素B可以破壞隱球菌的細(xì)胞膜,有利于5-氟胞嘧啶的滲入,繼而抑制隱球菌合成核酸。氟康唑(400 mg/d)至少持續(xù)8周鞏固治療。隨后氟康唑(200 mg/d)維持治療6-12個(gè)月。在無(wú)維持治療的患者中,CM的復(fù)發(fā)率高達(dá)15%-20%[21]。若患者有持續(xù)的免疫抑制,年齡較大,SLEDAI評(píng)分較高、CD4+T細(xì)胞水平較低、隱球菌抗原滴度較高,這些情況提示患者預(yù)后較差,且易受隱球菌的重復(fù)感染,一般推薦終生維持治療[3、12]。因隱球菌感染引起的顱內(nèi)高壓,可應(yīng)用藥物治療,如糖皮質(zhì)激素、甘露醇、甘油果糖及利尿劑。藥物治療無(wú)效可行腦脊液引流,對(duì)于頑固性顱內(nèi)高壓患者,可通過間斷腰穿引流、腰椎置管持續(xù)引流、必要時(shí)可行腦室、腹腔分流[22]。

2.4 小結(jié)

SLE合并隱球菌感染較為罕見且容易復(fù)發(fā),臨床表現(xiàn)缺乏特異性。特別是在醫(yī)生延誤診治時(shí),病死率極高。因此,臨床工作中,對(duì)于SLE患者出現(xiàn)不易解釋的頭痛、惡心嘔吐、視力損害、發(fā)熱和其他提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀時(shí),排除禁忌證,盡早行腰椎穿刺,留取腦脊液送檢。明確診斷后及時(shí)加用抗真菌藥物,根據(jù)誘導(dǎo)、鞏固、維持三部曲治療,以達(dá)到更好的預(yù)后和減少?gòu)?fù)發(fā)。