葉 鵬,魏 泰,楊 泓,彭 歆,蔡業(yè)軍*

(1北京醫(yī)院,國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心口腔科,北京 100730;2北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院第一門(mén)診部;3北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科;*通訊作者,E-mail:caiyejun0410@sina.com)

鰓裂癌是一種臨床罕見(jiàn)的惡性腫瘤,其臨床表現(xiàn)與鰓裂囊腫非常相似,常表現(xiàn)為頸上部無(wú)痛性腫塊。鰓裂癌由Volkmann于1882年首次提出,但關(guān)于其是否真正存在的爭(zhēng)議持續(xù)了半個(gè)多世紀(jì)[1]。爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于不少學(xué)者認(rèn)為鰓裂癌并非源于鰓裂囊腫上皮惡變,而是口咽或鼻咽部未知原發(fā)癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后囊性變形成。Martin等[2]于1950年提出了4條嚴(yán)格的鰓裂癌診斷標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤發(fā)生部位必須位于沿胸鎖乳突肌前緣,上至耳屏前下至鎖骨的連線(xiàn)上;②組織病理學(xué)檢查需有正常鰓裂上皮剩余;③患者必須生存并隨訪(fǎng)滿(mǎn)5年,期間未發(fā)現(xiàn)其他部位原發(fā)癌;④病理需確診位于頸側(cè)部的上皮囊腫壁內(nèi)發(fā)生癌變。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出,為此后鰓裂癌的研究奠定了基礎(chǔ)。

此后的臨床實(shí)踐中越來(lái)越多的學(xué)者提出,部分診斷為鰓裂癌的患者隨訪(fǎng)時(shí)間未滿(mǎn)5年便發(fā)生死亡;此外許多患者術(shù)后接受了局部外放療,而放療或許也治愈或控制了潛在的原發(fā)癌[3-5]。這就表明Martin等[2]提出的第三條診斷標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上缺乏說(shuō)服力。為建立更加合理和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn),Khafif等[6]于1989年提出了5條鰓裂癌診斷建議:①腫瘤發(fā)生的解剖位置與鰓裂囊腫或鰓裂瘺一致;②組織病理學(xué)上需有鰓裂上皮剩余及鱗狀細(xì)胞癌的表現(xiàn);③上皮性囊腫壁內(nèi)存在癌變;④存在自正常鱗狀上皮向鱗狀細(xì)胞癌的過(guò)渡區(qū);⑤經(jīng)排查不存在任何原發(fā)癌。此理論的提出明確了兩條十分重要的診斷標(biāo)準(zhǔn):一是病理學(xué)上存在明確的癌變過(guò)渡區(qū),二是排除任何原發(fā)癌存在。

基于Khafif的診斷標(biāo)準(zhǔn),術(shù)后病理結(jié)果及臨床篩查便可確診鰓裂癌。因此,越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注這種較為罕見(jiàn)的惡性腫瘤,但截至目前人們對(duì)于鰓裂癌的認(rèn)識(shí)仍然十分有限。從目前有限的文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看,關(guān)于鰓裂癌的生物學(xué)行為、治療及預(yù)后分析通常只基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)而非客觀綜合的研究數(shù)據(jù)。因此,本研究通過(guò)回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)中符合Khafif診斷標(biāo)準(zhǔn)的鰓裂癌病例,探討其臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后,以加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí),為鰓裂癌治療方案的選擇及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象的臨床及病理學(xué)表現(xiàn)完全符合Khafif診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床未排查原發(fā)癌的研究對(duì)象;②病理學(xué)表現(xiàn)不存在明確癌變過(guò)渡區(qū)的研究對(duì)象。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、EMBASE、Web of Science、Wiley online library,收集所有關(guān)于鰓裂癌臨床研究的英文文獻(xiàn)報(bào)道。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2018年4月;英文檢索詞包括“malignant branchial cyst”、“branchial cleft cyst carcinoma”、“carcinoma in branchial cyst”和“branchiogenic carcinoma”,依照現(xiàn)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獲取目的文獻(xiàn)的全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀獲取文獻(xiàn)的題目及摘要,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確定是否符合。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行完整的資料提取。提取資料包括:標(biāo)題、作者、研究對(duì)象的年齡、性別、發(fā)病部位、治療措施、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等結(jié)局指標(biāo)及隨訪(fǎng)時(shí)間等信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 20.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同治療組間復(fù)發(fā)率差異用χ2檢驗(yàn)判斷,生存率采用生命表法計(jì)算。當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索總計(jì)獲得58篇關(guān)于鰓裂癌的報(bào)道,基于Khafif的診斷原則,26篇納入文獻(xiàn)中有32例患者符合標(biāo)準(zhǔn)[3,5-29]。

2.2 納入患者的一般資料

32例鰓裂癌患者中男性27例(84.4%)、女性5例(15.6%),平均年齡53歲(范圍:10-76歲)。腫瘤發(fā)生部位包括27例(84.4%)來(lái)源于第二鰓裂囊腫,5例(15.6%)來(lái)源于第一鰓裂囊腫。組織病理學(xué)診斷證實(shí)29例患者(90.6%)為侵襲性癌,3例患者(9.4%)為原位癌。

大部分病變臨床檢查時(shí)表現(xiàn)為單側(cè)頸側(cè)區(qū)無(wú)痛性類(lèi)圓形包塊,病程從1個(gè)月至20年不等(平均21.8個(gè)月)。平均隨訪(fǎng)時(shí)間50個(gè)月(5周-10年)。(見(jiàn)表1)。

2.3 治療方式及預(yù)后

32例患者的治療方式包括:9例僅接受腫瘤切除術(shù);9例接受腫瘤切除、頸淋巴結(jié)清掃術(shù)及術(shù)后放療;6例患者接受腫瘤切除及頸淋巴結(jié)清掃術(shù);6例患者接受腫瘤切除及術(shù)后放療;1例患者單純接受放療;1例患者接受腫瘤切除、頸淋巴結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后放療及化療。

術(shù)后組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)7例患者發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1例患者隨訪(fǎng)16個(gè)月后出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,總體頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.0%(8/32)。隨訪(fǎng)期間,3例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。單純接受手術(shù)治療組(單純腫瘤切除及腫瘤切除合并頸淋巴結(jié)清掃術(shù))患者的局部復(fù)發(fā)率為13.3%(2/15),而接受手術(shù)及放療組患者的復(fù)發(fā)率為6.7%(1/15)。兩組復(fù)發(fā)率比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

隨訪(fǎng)期間,3例(9.4%)患者發(fā)生肝、肺或腦轉(zhuǎn)移。4例患者發(fā)生死亡,其中2例患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,1例患者死于敗血癥,另1例死于冠心病?？傮w5年生存率為93.0%(見(jiàn)表2)。

表11951-2018年間英文文獻(xiàn)中符合鰓裂癌診斷的患者

Table1Clinicaldataofpatientswithbranchiogeniccarcinomareportedfrom1951to2018

序號(hào) 作者年份 治療措施侵襲性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 隨訪(fǎng)1Katubig等[8]1968手術(shù)切除+放療侵襲性癌-肝臟5周,死亡2Hansson等[5]1972手術(shù)切除+放療侵襲性癌--4年,無(wú)瘤3Benish等[7]1973手術(shù)切除侵襲性癌--9年,無(wú)瘤4Bernstein等[10]1976手術(shù)切除+根治性頸清侵襲性癌+-2年,無(wú)瘤5Black等[9]1978手術(shù)切除侵襲性癌+-8年,無(wú)瘤6Wolff等[3]1978手術(shù)切除侵襲性癌--1年,無(wú)瘤7Krogdahl等[11]1979手術(shù)切除+根治性頸清侵襲性癌--10年,無(wú)瘤8Krogdahl等[11]1979手術(shù)切除侵襲性癌--8年,無(wú)瘤9Krogdahl等[11]1979手術(shù)切除+放療侵襲性癌--5年,無(wú)瘤10Mccarthy等[12]1981手術(shù)切除+根治性頸清侵襲性癌--5年,死亡11Jablokow等[13]1982手術(shù)切除+根治性頸清+放療侵襲性癌--4.5年,無(wú)瘤12Ronay等[14]1984手術(shù)切除+根治性頸清侵襲性癌+-5年,無(wú)瘤13Soderstrom[15]1987手術(shù)切除原位癌 --5年,無(wú)瘤14Khafif等[6]1989手術(shù)切除+根治性頸清+放療侵襲性癌+肺1年,死亡15Khafif等[6]1989手術(shù)切除+根治性頸清+放療侵襲性癌--2.5年,無(wú)瘤16Singh等[16]1998手術(shù)切除侵襲性癌--6年,無(wú)瘤17Singh等[16]1998手術(shù)切除+放療侵襲性癌--8年,無(wú)瘤18Hong等[17]1999根治性頸清+放療侵襲性癌+-11月,無(wú)瘤19Zimmermann等[18]2002手術(shù)切除原位癌 --3年,無(wú)瘤20Lin等[19]2003手術(shù)切除侵襲性癌--2年,無(wú)瘤21Girvigian等[20]2004手術(shù)切除+改良根治性頸清+放療侵襲性癌--4年,無(wú)瘤22Katori等[21]2005手術(shù)切除+改良根治性頸清+放療+化療侵襲性癌--5年,無(wú)瘤23Maturo等[22]2007手術(shù)切除+改良根治性頸清侵襲性癌--不詳24Bhanote等[23]2008手術(shù)切除+放療侵襲性癌--4.5年,無(wú)瘤25Bhanote等[23]2008手術(shù)切除原位癌 +-4年,無(wú)瘤26Bhanote等[23]2008手術(shù)切除+根治性頸清+放療侵襲性癌+-3年,無(wú)瘤27Roche等[24]2010手術(shù)切除+放療侵襲性癌--7月,無(wú)瘤28Teng等[25]2012手術(shù)切除+改良根治性頸清侵襲性癌--2.5年,無(wú)瘤29Chauhan等[26]2013手術(shù)切除+放療侵襲性癌--3年,無(wú)瘤30Tegeltija等[27]2013手術(shù)切除+根治性頸清+放療侵襲性癌--5年,無(wú)瘤31Anantharajan等[28]2014手術(shù)切除+改良根治性頸清+放療侵襲性癌--8年,無(wú)瘤32Maeda等[29]2016根治性頸清+放療侵襲性癌+肺,腦1年,死亡

3 討論

鰓裂囊腫是一種先天性鰓裂畸形,由胚胎鰓裂殘余組織形成,可發(fā)生于任何年齡,但常見(jiàn)于20-50歲。臨床多表現(xiàn)為腮腺咬肌區(qū)或側(cè)頸部光滑柔軟的囊性腫物。鰓裂囊腫的囊壁內(nèi)襯復(fù)層鱗狀上皮或假?gòu)?fù)層柱狀上皮。如鰓裂囊腫的正常上皮襯里發(fā)生癌變,則稱(chēng)為鰓裂癌[1]。1950年Martin等[2]提出了鰓裂癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)束了長(zhǎng)達(dá)幾十年關(guān)于鰓裂癌是否存在的爭(zhēng)議。此后,這些診斷標(biāo)準(zhǔn)被學(xué)者廣泛接受并使用,然而該標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有積極查找原發(fā)癌的建議,無(wú)法從根本上排除轉(zhuǎn)移癌的可能,且缺乏正常囊壁上皮向癌轉(zhuǎn)變的組織病理學(xué)表現(xiàn)。這導(dǎo)致部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌囊性變的病例在臨床中被誤診為鰓裂癌,耽誤了原發(fā)癌的早期診斷及治療。隨著這些局限性逐漸被學(xué)者認(rèn)識(shí),39年后Khafif等[6]重新修訂了鰓裂癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),使之更加合理、嚴(yán)謹(jǐn)。修改后的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加注重臨床及組織病理學(xué)的特征性表現(xiàn)。組織病理學(xué)上,需明確有正常上皮向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的過(guò)渡區(qū);臨床上,需采用各種技術(shù)手段排查任何可能存在的頭頸部原發(fā)癌。隨著修訂后的標(biāo)準(zhǔn)被廣泛接受和采用,鰓裂癌的誤診率逐漸降低,關(guān)于鰓裂癌的研究開(kāi)始邁入更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾A段。以至于Khafif等修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今。

表232例鰓裂癌患者的臨床病理信息

Table2Clinicopathologiccharacteristicsof32patientswithbranchiogeniccarcinoma

特征例數(shù)百分比(%)性別 男2784.4 女515.6組織來(lái)源 第一鰓裂515.6 第二鰓裂2784.4侵襲性 原位癌39.4 侵襲性癌2990.6治療措施 單純手術(shù)切除928.1 手術(shù)切除+頸清掃+放療928.1 手術(shù)切除+頸清掃618.8 手術(shù)切除+放療618.8 單純放療13.1 手術(shù)切除+頸清掃+放療+化療13.1頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 是825.0 否2475.0遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 是39.4 否2990.6局部復(fù)發(fā) 是39.4 否2990.6生存狀態(tài)(隨訪(fǎng)截止時(shí)) 死于鰓裂癌26.3 死于敗血癥13.1 死于冠心病13.1 存活2887.5

1989年,Khafif等[6]回顧1951-1988年間所有報(bào)道符合Martin診斷標(biāo)準(zhǔn)的鰓裂癌病例,結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)最新的診斷標(biāo)準(zhǔn),僅有10例患者組織病理學(xué)表現(xiàn)有過(guò)渡區(qū),而其余病例則表現(xiàn)為鰓裂囊腫壁內(nèi)存在鱗狀細(xì)胞癌或上皮性囊腫壁內(nèi)存在鱗狀細(xì)胞癌。本研究回顧了1951-2018年間英文文獻(xiàn)中符合Khafif診斷標(biāo)準(zhǔn)的32例鰓裂癌患者。鑒于鰓裂癌發(fā)病率低,如何從有限的文獻(xiàn)報(bào)道中分析提取有價(jià)值的信息指導(dǎo)臨床診療顯得尤為重要。

關(guān)于鰓裂癌的治療選擇,大部分學(xué)者建議采用腫瘤切除加根治性或改良根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[16,19,21,23]。然而迄今仍無(wú)鰓裂癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的報(bào)道。對(duì)于存在臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性(cN+)的患者,臨床中會(huì)采用頸淋巴結(jié)清掃術(shù),而對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)的患者是否也該采取同樣的治療方式呢?本研究32例患者中31例患者術(shù)前均表現(xiàn)為臨床淋巴結(jié)陰性,而術(shù)后的總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)25.0%。因此對(duì)于鰓裂癌患者,尤其是cN0患者應(yīng)當(dāng)行選擇性頸淋巴結(jié)術(shù)。本研究為頸淋巴結(jié)清掃治療決策提供了直接的證據(jù)支持。但是關(guān)于鰓裂癌具體頸淋巴結(jié)清掃方式選擇的研究非常有限,究竟采用何種頸淋巴結(jié)清掃方式(根治性頸清掃術(shù)、改良根治性頸清掃術(shù)或擇區(qū)性頸清掃術(shù))更加合理,目前仍沒(méi)有定論。

目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)輔助放療可以預(yù)防鰓裂癌復(fù)發(fā),尤其針對(duì)局部侵襲性生長(zhǎng)或發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的病例[25-27]。本研究發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)組患者局部復(fù)發(fā)率為13.3%(2/15),高于手術(shù)聯(lián)合放療組(6.7%,1/15)的復(fù)發(fā)率,但二者比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能是由于樣本量小及常規(guī)手術(shù)和放療的局部復(fù)發(fā)率低導(dǎo)致,因此并不能否認(rèn)輔助放療的作用。

文獻(xiàn)報(bào)道鰓裂癌是一種侵襲性惡性腫瘤,可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡。本文回顧的32例鰓裂癌患者中,3例(9.4%)患者在隨訪(fǎng)期間發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中2例(6.3%)患者死于該病,5年總體生存率高達(dá)93.0%。因此我們認(rèn)為鰓裂癌的總體預(yù)后較好。相比以往關(guān)于鰓裂癌預(yù)后的小樣本報(bào)道,本研究的綜合數(shù)據(jù)更具有說(shuō)服力。

本研究尚存在一些不足之處。首先,由于鰓裂癌的發(fā)病率較低,雖然我們回顧了現(xiàn)有的文獻(xiàn)研究,但納入的樣本量仍較少。其次,患者隨訪(fǎng)時(shí)間差異較大,且有一篇文獻(xiàn)研究缺乏具體隨訪(fǎng)時(shí)間。因此,為得出更權(quán)威更客觀的結(jié)論,尚需要開(kāi)展大樣本量的前瞻性研究。

綜上所述,鰓裂癌是一種較為罕見(jiàn)的惡性腫瘤,其診斷應(yīng)該嚴(yán)格地遵循最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于鰓裂癌較高的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率,手術(shù)切除腫瘤同時(shí)應(yīng)當(dāng)行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。雖然局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移偶有發(fā)生,但鰓裂癌的總體預(yù)后較好。