李會(huì)芳 苗霞 朱昭明

[摘要] 目的 探討生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)糖尿病腎病患者大量蛋白尿的臨床觀察。方法 選取2015年1月—2017年5月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病腎病患者60例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組：予常規(guī)治療；研究組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽。療程為4周，觀察治療前后兩組患者的尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率、低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白等療效指標(biāo)及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療4周后，研究組在尿蛋白定量、低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白等方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽在治療糖尿病腎病大量蛋白尿方面，能顯著降低患者尿蛋白、改善血糖、脂代謝異常，從而延緩腎功能進(jìn)展，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎??；生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽；尿蛋白定量

[中圖分類號(hào)] R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）06（a）-0001-04

[Abstract] Objective To study the clinical observation on somatostatin analogue in massive proteinuria of diabetic nephropathies. Methods 60 cases of patients with diabetic nephropathies meeting the inclusive standards from January 2015 to May 2017 were selected and randomly divided into two groups with 30 cases in each， the control group used the routine therapy， while the research group added the somatostatin analogue octreotide on the basis of the control group， and the curative effect was four weeks， and the curative effect indicators such as urinary protein quantitation， glomerular filtration rate， low density lipoprotein， blood glucose and glycosylated hemoglobin and adverse reactions before and after treatment were observed. Results In four weeks after treatment， the urinary protein quantification， low density lipoprotein， blood glucose and glycosylated hemoglobin in the research group were better than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The somatostatin analogue octreotide in massive proteinuria of diabetic nephropathies can obviously reduce the urine protein， and improve the abnormal blood glucose and lipid metabolism thus prolonging the progression of renal function， and the safety is high.

[Key words] Diabetic nephropathies； Somatostatin analogue octreotide； Urine protein quantitation

糖尿病腎病是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，有其特異的臨床演變過程，長(zhǎng)期高血糖、晚期糖基化產(chǎn)物、細(xì)胞因子、多種激素紊亂參與，導(dǎo)致腎小球入球動(dòng)脈緊張性下降，腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常，濾過膜通透性增加、腎小球系膜基質(zhì)增多。目前臨床仍以尿蛋白逐漸增高、腎小球?yàn)V過率下降作為分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床觀察，患者一旦進(jìn)入大量蛋白尿，腎功能進(jìn)行性進(jìn)展，短期內(nèi)發(fā)展為終末期腎病，需行腎替代治療。大量基礎(chǔ)、臨床研究證實(shí)：目前，由糖尿病腎病導(dǎo)致血液透析患者已上升至首位，如何延緩糖尿病腎病進(jìn)展一直是該科探索的課題。生長(zhǎng)抑素類似物增加腎小球入球動(dòng)脈張力，保護(hù)足細(xì)胞，下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)腎小球?yàn)V過膜、系膜細(xì)胞的病理損害，抑制系膜基質(zhì)分泌，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素天然類似物，半衰期長(zhǎng)。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)：生長(zhǎng)抑素奧曲肽治療可以減少糖尿病小鼠的腎性肥大、腎小球性生長(zhǎng)以及尿白蛋白排泄率[1]。目前國(guó)內(nèi)外已有應(yīng)用奧曲肽治療糖尿病視網(wǎng)膜病變[2]、糖尿病外周動(dòng)脈疾病[3]、糖尿病酮癥酮癥酸中毒[4]等臨床觀察，均顯示出有益的治療作用。臨床尚無生長(zhǎng)抑素類似物治療糖尿病腎病報(bào)道。該研究觀察生長(zhǎng)抑素類似物治療糖尿病腎病大量蛋白尿的臨床療效，對(duì)2015年1月—2017年5月收治的60例患者進(jìn)行臨床療效觀察，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北以嶺醫(yī)院腎病科收治的糖尿病腎病，伴大量蛋白尿患者60例為研究對(duì)象，診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》中糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入病例標(biāo)準(zhǔn)：24 h持續(xù)尿白蛋白定量>3.5 g，且腎功能（CREA<133 μmol/L）正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病腎病急性并發(fā)癥、急慢性感染、發(fā)熱、心肺疾病及腎功能受損者；②合并原發(fā)或繼發(fā)性肝腎疾病和其他內(nèi)分泌代謝疾病者；③合并腫瘤、慢性腎炎、狼瘡腎炎等引起蛋白尿的疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為研究組和對(duì)照組，每組30例。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予常規(guī)治療，控制飲食、調(diào)整血壓、血糖。將收縮壓控制在<140 mmHg；空腹血糖控制<7.0 mmol/L； 餐后2 h血糖控制<9.0 mmol/L。

1.2.2 研究組 在給予常規(guī)治療的同時(shí)加醋酸奧曲肽注射液（規(guī)格：1 mL：0.1 mg，批號(hào)：2063613CN）。用法：0.1 mg/次 溶于0.9%氯化鈉 100 mL靜脈點(diǎn)滴；滴注時(shí)間>40 min。總療程4周。

1.3 觀察指標(biāo)

安全性指標(biāo)：一般項(xiàng)目檢查（血壓、心率、呼吸、體溫）：血、尿常規(guī)、肝功能、心電圖、頸部血管彩超、眼底檢查等；療效性指標(biāo)：24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率、低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者的癥狀基本消失，體征完全消失，生化指標(biāo)改善明顯；有效：患者病情顯著好轉(zhuǎn)，但是尚有輕微癥狀或體征存在，24 h尿蛋白指標(biāo)下降10%～40%；無效：病情無明顯好轉(zhuǎn)或是加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前研究組與對(duì)照組基本情況比較

納入符合標(biāo)準(zhǔn)患者共60例，研究組、對(duì)照組各30例，男34例，女26例，年齡46～66歲，平均年齡（52.21±11.05）歲，病程4～8年，平均（5.33±2.16）年。兩組患者性別、年齡、病程等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 干預(yù)過程中的病例終止、脫落情況

干預(yù)過程中，研究組1例患者未遵守藥物干預(yù)方案執(zhí)行用藥，終止實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組未出現(xiàn)病例終止及脫落情況。

2.3 兩組治療前后24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率比較

兩組患者治療前24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療4周后，兩組患者腎小球?yàn)V過率組內(nèi)、組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量均較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組24 h尿蛋白定量的下降幅度明顯大于對(duì)照組，說明研究組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

2.4 兩組治療前后低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白比較

兩組患者治療前血糖、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間對(duì)比，研究組低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白下降幅度均大于對(duì)照組（P<0.05），說明研究組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

2.5 兩組臨床療效比較

經(jīng)4周的治療，研究組患者總有效率93.1%，對(duì)照組總有效率73.3%，研究組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.6 安全性情況評(píng)估

在臨床觀察中，研究組和對(duì)照組于用藥前后分別檢測(cè)血、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖等檢查。臨床干預(yù)過程中無不良事件發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病由多重因素引起，是一個(gè)慢性、長(zhǎng)期的過程。目前研究資料顯示生長(zhǎng)抑素在糖尿病腎病進(jìn)展中發(fā)揮重要保護(hù)作用[5]。生長(zhǎng)抑素水平下降[6]、生長(zhǎng)激素[7]及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平升高[8-9]與腎小球入球動(dòng)脈緊張性下降，血流動(dòng)力學(xué)異常、腎小球?yàn)V過膜通透性改變，尿蛋白增加系膜基質(zhì)分泌增多等密切相關(guān)。生長(zhǎng)抑素下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子拮抗生長(zhǎng)激素發(fā)揮腎保護(hù)作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial cell growth factor VEGF）是糖尿病腎病內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂中一種重要的細(xì)胞介質(zhì)。在正常腎組織中，腎臟局部VEGF主要定位在腎小球臟層上皮細(xì)胞（足細(xì)胞），而VEGF受體主要分布于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增生及遷移，誘導(dǎo)血清蛋白由血管滲漏而不引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，糖尿病腎病患者長(zhǎng)期高血糖，導(dǎo)致血VEGF水平升高（P<0.05）[10]；糖尿病腎病患者腎小球肥大、基底膜增厚、硬化、蛋白尿均與VEGF升高有關(guān)[11]。另外，2型糖尿病腎病患者的血清VEGF受體含量和高密度脂蛋白膽固醇水平之間存在負(fù)相關(guān)，和甘油三脂水平之間存在正相關(guān)。生長(zhǎng)抑素治療后不僅可以下調(diào)VEGF水平，同時(shí)可減少VEGF活化內(nèi)皮細(xì)胞而產(chǎn)生的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的作用；還可以抑制 VEGF下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道[12-13]對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。該研究證實(shí)：應(yīng)用奧曲肽治療糖尿腎病明顯降低24 h尿蛋白定量，顯示其微血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。

在糖尿病患者體內(nèi)，循環(huán)中生長(zhǎng)激素（growth hormone GH）的濃度明顯增高，循環(huán)中高濃度的GH還能激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，腎素又能促進(jìn)GH的分泌[14-15]。上世紀(jì)90年代，在動(dòng)物模型中就觀察到GH在DN的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。研究者們利用在糖尿病患者體內(nèi)存在GH分泌增多這一異常的現(xiàn)象，采用高表達(dá)GH的轉(zhuǎn)基因模型小鼠觀察腎臟的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)循環(huán)中持續(xù)高表達(dá)GH可以導(dǎo)致腎小球的肥大，蛋白尿，最后進(jìn)展為腎小球硬化。另外研究者給予鏈脲佐菌素糖尿病大鼠生長(zhǎng)抑素類似物SMS 201-995干預(yù)后發(fā)現(xiàn)可以顯著降低模型鼠尿白蛋白排泄率及腎臟肥大，腎小球的高濾過狀態(tài)得到緩解。生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期升高將導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭及游離脂肪酸增加，從而加重糖代謝紊亂，加速糖尿病及其微血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。生長(zhǎng)抑素能抑制GH的分泌、抑制了糖尿病腎病中大量前血管生成因素同時(shí)。與該研究中應(yīng)用奧曲肽使低密度脂蛋白、血糖、糖化血紅蛋白下降一致。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽，能顯著降低患者尿蛋白排泄，延緩腎功能損害的進(jìn)展；對(duì)糖、脂代謝紊亂有積極改善作用；同時(shí)，輕度改善減輕腎小球高濾過狀態(tài)。為糖尿病腎病的治療提供新的的臨床途徑。該次研究雖然存在一些不足，如樣本量小，觀察時(shí)間較短，希望能為以后的研究提供有效的價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Flyvbjerg A.Potential use of growth hormone receptor antagonist in thetreatment of diabetic kidney disease[J].GrowthHorm IGF Res，2001，11（SupplA）：S115-119.

[2] 劉春雷，董武.生長(zhǎng)抑素治療糖尿病微血管病變及其機(jī)制[J].醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（7）：542-543.

[3] 褚加成，孫明謹(jǐn)，陸春麗，等.空腹生長(zhǎng)抑素對(duì)2型糖尿病外周動(dòng)脈疾病的影響及機(jī)制初步探討[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（10）：1244-1246.

[4] 楊兵全，孫子林，鐘歷勇，等.奧曲肽在糖尿病酮癥酸中毒治療中的應(yīng)用研究[J].臨床薈萃，2005，20（17）：961-963.

[5] 趙玉蘭，王粹芳.2型糖尿病外周動(dòng)脈疾病與空腹血清生長(zhǎng)抑素水平的相關(guān)性[J].河北醫(yī)藥，2014，36（23）：3538-3540.

[6] 劉喜燕.血清生長(zhǎng)抑素與2型糖尿病腎病關(guān)系探討[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（14）：1485-1486.

[7] 宋志霞，張曉良.生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（23）：10842-10844.

[8] 陶文玉，楊瑩.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與糖尿病腎病研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2012，11（4）：312-314.

[9] 康前雁，楊玉.糖尿病患者血清VEGF濃度與糖化血紅蛋白及糖尿病病程相關(guān)性研究[J].國(guó)際眼科雜志，2010，10（12）：2273-2274.

[10] 王利民，池文婕，王瑋，等.2型糖尿病患者空腹血糖、血脂、APN及VEGF與氧化應(yīng)激的相關(guān)性[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，43（1）：61-66.

[11] 夏衛(wèi)，倪唯益，代龍，等.糖尿病腎病患者ACR與血清氧化應(yīng)激、血管新生指標(biāo)以及外周血T細(xì)胞含量的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（2）：273-276.

[12] DasguptaP.Somatostatin analogues： multiple roles in cellular proliferation，Neoplasia，and Angiogenesis[J].Phamacol Ther，2004，102：61-85.

[13] Grant MB，Caballero SJr.The potential role ofoetreotidein the treatmentof d iabeticretinopothy[J].Treat Endocrinul，2005， 4（4）：199-203.

[14] Shih KC， Hsieh SH， Kwok CF， et al.Effect of growth hormone on dawn phenomenon in patients with type 2 diabetes[J].Growth Factors，2013（31）：66-73.

[15] Jennifer LW， Christine MB.Growth hormone exacerbates diabetic renal damage in male but not female rats[J].Biol Sex Differ，2013（4）：12.

（收稿日期：2018-03-05）