高飛，何靜杰，劉麗旭，山磊，胡雪艷，劉平

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院神經康復科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068

缺血缺氧性腦病是由于循環(huán)系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)障礙，導致腦供氧不足，從而造成腦組織的彌漫性損害[1]。嬰兒多見，成人報道較少。缺血缺氧性腦病患者可遺留各種功能障礙，包括意識、認知、情緒、吞咽、言語、大小便、運動功能以及平衡等，嚴重影響患者日常生活活動能力(activity of daily living,ADL)和生活質量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014年1 月至2016年12月，北京博愛醫(yī)院神經康復科收治缺血缺氧性腦病恢復期患者28例，其中男性16例，女性12例；年齡13～79歲，中位數34歲；病程1～70個月，中位數4個月。

病因：冠心病4例，中毒4例(酒精、烏頭堿、藥物)，麻醉意外2例，羊水栓塞1例，肺栓塞1例，高熱高血糖1例，低血壓1例，溺水2例，過敏性休克2例，術中術后意外5例，心律失常1例，垂體后葉素腦病1例，觸電1例，腦血管病癲癇1例，大失血1例。其中，出現呼吸心跳停止18例，癲癇起病4例，呼吸弱、血氧飽和度下降4例，血壓降低1例，室顫1例。所有患者均給予及時搶救處理。其中10例患者呼吸心跳停止時間2～56 min，其他患者家屬不能提供具體呼吸心跳停止時間。

根據患者影像學表現，病灶主要位于雙側基底節(jié)區(qū)，表現為彌漫性腦萎縮，8例患者還累及雙側額、頂枕葉等，3例累及腦干，2例累及小腦。

28例患者中，11例繼發(fā)癲癇發(fā)作，均為強直陣攣大發(fā)作，其中2例曾出現癲癇持續(xù)狀態(tài)。

1.2 康復評定與主要問題點

1.2.1 意識障礙

根據標準神經內科查體，1例處于植物狀態(tài)，2例為最小意識狀態(tài)。

1.2.2 認知功能障礙

根據簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)結果，27例有不同程度認知功能下降，其中16例因病情不能配合量表測定，但通過查體可確定存在認知障礙。1例認知功能正常。

1.2.3 語言障礙

根據神經內科查體，同時應用漢語標準失語癥檢查法和構音障礙檢查法，10例單純表現為失語，10例單純表現為構音障礙，2例同時存在失語和構音障礙。

1.2.4 吞咽障礙

根據洼田飲水試驗、吞咽內窺鏡檢查和吞咽造影檢查，13例存在吞咽障礙，其中5例表現為食物誤咽，7例表現為水分誤咽，1例為機會誤咽。

1.2.5 運動功能障礙

根據神經系統(tǒng)查體、Fugl-Meyer評定量表運動評分和Holden步行功能分級，單純錐體系統(tǒng)運動功能障礙14例，單純錐體外系運動障礙4例，錐體系和錐體外系運動障礙6例，周圍神經性運動障礙1例。

1.2.6 感覺障礙

患者大多不能配合感覺系統(tǒng)查體。

1.2.7 平衡障礙

根據Fugl-Meyer評定量表平衡評分，24例患者表現出平衡障礙，多數坐立位平衡均不能維持。

1.2.8 二便障礙

10例患者存在尿、便控制障礙。

1.2.9 情緒障礙

根據漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表，12例存在焦慮、抑郁等情緒障礙。

1.2.10 精神障礙

8例患者存在煩躁、精神行為異常。

1.2.11 ADL障礙

根據改良Barthel指數，27例存在不同程度ADL障礙，其中極嚴重功能缺陷15例，嚴重功能缺陷4例，中度功能缺陷7例，輕度功能缺陷1例。

1.2.12 社會參與能力障礙

所有患者均存在社會參與能力減退。

1.3 康復治療

1.3.1 藥物治療

在患者經濟條件允許的情況下，給予納洛酮、神經節(jié)苷脂等營養(yǎng)神經藥物；存在周圍神經損害的予甲鈷胺或腺苷鈷胺；并發(fā)癲癇予抗癲癇藥物；存在認知障礙者予鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛、石杉堿甲、尼莫地平等改善認知功能藥物；存在情緒障礙和精神障礙者予5-羥色胺再攝取抑制劑、奧氮平、喹硫平等改善情緒和精神癥狀。

1.3.2 康復

3例急性期予亞低溫治療，大部分患者急性期和康復期均予高壓氧治療。根據病情，部分患者輔以中醫(yī)治療，包括中藥、針灸、按摩等。

存在認知障礙的患者，根據患者情況，予計算機輔助認知功能訓練、經顱磁刺激等康復；存在語言障礙的患者，予標準失語癥治療和構音障礙治療，同時根據患者情況對非流利性失語患者輔以經顱磁刺激治療、音樂治療；存在吞咽障礙的患者，根據病情予間接訓練，如冰刺激、電刺激等，或給予直接訓練；運動和平衡障礙患者予物理療法、作業(yè)療法、平衡訓練和懸吊訓練；存在情緒和精神障礙患者予心理咨詢和行為矯正治療；存在二便障礙的患者，根據病情予尿流動力學檢查和對癥治療及針灸治療。

1.4 療效評定標準

認知功能采用MMSE。滿分30分。正常標準：文盲≥17分；小學≥20分；中學(包括中專)≥22分；大學(包括大專)≥24分。

運動功能采用Fugl-Meyer評定量表運動評分，分為上肢功能評定和下肢功能評定，滿分100分，分數越高，運動功能越好。

平衡功能采用Fugl-Meyer評定量表平衡評分，最高14分，分數越高，平衡功能越好。

步行功能采用Holden步行功能分級，分0～5級，級別越高，步行能力越好。

ADL采用改良Barthel指數，包括10個項目，滿分100分，分數越高，ADL越強。

以上各項指標由主管康復醫(yī)師分別在康復治療前及康復療程結束時各評定1次。神經心理測評由心理科醫(yī)生完成，失語癥、吞咽、構音障礙由言語治療師及主管醫(yī)師共同完成。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行數據處理。計量資料符合正態(tài)分布的，選擇配對資料t檢驗；不符合正態(tài)分布的，選擇兩相關樣本非參數檢驗(Wilcoxon秩和檢驗)；計數資料采用兩相關樣本非參數檢驗(取邊際同質性值)。顯著性水平α=0.05。

2 結果

經過1～4個月綜合康復治療，27例認知障礙患者中，12例MMSE評分有所改善，MMSE評分提高1～8分；24例非周圍神經運動障礙患者中，14例Fugl-Meyer評定量表運動評分改善，7例步行功能分級改善；24例平衡障礙患者中，8例Fugl-Meyer評定量表平衡評分改善。28例患者中，17例改良Barthel指數評分提高。因部分患者認知功能極差，語言和吞咽訓練均不能介入，故語言障礙和吞咽障礙患者訓練效果未做統(tǒng)計。

患者治療后，認知、運動、平衡及ADL評分整體提高，步行能力分級改善，ADL障礙程度減輕(均P＜0.05)。見表1～表3。

表1 患者治療前后認知、運動、平衡及ADL評分比較

表2 患者治療前后Holden步行功能分級比較(n)

表3 患者治療前后ADL障礙程度比較(n)

3 討論

非嬰兒期缺血缺氧性腦病的病因主要包括心源性猝死、窒息、中毒、嚴重中樞神經系統(tǒng)疾病、麻醉手術意外、代謝紊亂和惡性腫瘤等。發(fā)病后臨床表現可分為急性昏迷期、去皮質狀態(tài)期和恢復期[1]。大部分患者預后較差，嚴重者可能導致死亡；對存活患者給予適當藥物和康復治療，可在一定程度上提高患者生活質量。

成人缺血缺氧性腦病的早期影像學表現包括腦水腫、大腦皮質層狀壞死、灰白質分界消失和顱內出血；晚期影像學表現為皮質下白質及深部腦白質脫髓鞘改變：MRI可見皮質下腦白質長T2信號，側腦室前腳外側兩側對稱或不對稱點片狀長T1長T2信號，邊界不清；雙側內囊后肢對稱性片狀短T1長T2信號。并可出現大腦皮質層狀壞死、基底節(jié)壞死、腦干壞死及小腦損傷，以基底節(jié)壞死多見。還可以表現為廣泛腦損害[2]。應用正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)針對缺血缺氧性腦病患者的研究發(fā)現，患者腦部代謝雙側減低，以雙側基底節(jié)和丘腦最為明顯；大腦皮質各葉也可出現代謝減低，按易受損程度從高到低依次為額葉、枕葉、頂葉和顳葉[3]。本組患者同樣多以基底節(jié)異常信號為主，也有患者表現為腦葉、小腦和腦干異常信號。

缺血缺氧性腦病患者臨床表現常見繼發(fā)性癲癇，可表現為全面性癲癇發(fā)作，也可表現為不同程度和類型的肌陣攣發(fā)作。本組患者11例表現為全面性強直陣攣發(fā)作，其中2例曾出現癲癇持續(xù)狀態(tài)，在發(fā)病早期和后期均有出現，經抗癲癇治療后，癲癇發(fā)作可以得到控制。此外，患者還可因病灶不同，表現為意識障礙；清醒后表現為不同程度記憶力減退、反應遲鈍等認知功能下降，躁動、淡漠等精神癥狀，以及不同程度言語障礙和肢體運動、感覺和平衡異常[4]?；颊叩倪\動障礙可表現為錐體外系受損，如震顫、不自主運動和肢體強直等，也可表現為錐體系受損癥狀，如肌張力增高、肌力下降等。本組患者幾乎均有不同程度認知功能障礙，僅1例認知功能正常；8例患者出現精神行為異常，提示大腦皮質和皮質下廣泛受損。絕大部分患者有運動功能障礙，其中一半表現為錐體系受損癥狀，小部分表現為單純錐體外系受損癥狀，另有部分患者表現為錐體系和錐體外系同時受損癥狀。說明缺血缺氧后大腦損傷的廣泛性。

缺血缺氧性腦病的治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括低溫治療、高壓氧治療和正壓通氣間斷高濃度給氧治療。

低溫治療主要用于缺血缺氧性腦病的急性期，目前國內外主要推薦溫度32～34℃的亞低溫治療，尤其推薦用于心肺復蘇后初始心律為室顫或室速的患者[5]。亞低溫治療一般多采用頭部冰帽，配合腹股溝、腋窩處冰袋降溫，也有靜脈輸注冰鹽水聯合冰毯維持的方法[6]。亞低溫治療開始時間普遍認為越早越好。有研究認為[7]，發(fā)病2 h內進行亞低溫治療效果較2 h后和無亞低溫組好。持續(xù)時間有不同觀點，有的認為應持續(xù)24～48 h；有的認為應持續(xù)3～14 d；還有觀點認為對于顱內壓升高患者，應在顱內壓降至正常水平后再持續(xù)維持亞低溫治療24 h，對無顱內壓升高患者，亞低溫持續(xù)治療24 h即可復溫，對病情危重者可適度延長治療時間[8-9]。

高壓氧可改善血管壁營養(yǎng)狀態(tài)，促進腦血管側支循環(huán)建立，有利于減輕腦組織缺氧性損害，加強受損組織的結構與功能修復[1]，是缺血缺氧性腦病后常用的無創(chuàng)康復治療方法。治療壓力一般為0.2～0.25 MPa(2～2.5個大氣壓)。一般認為高壓氧治療越早進行越好；但因缺血缺氧性損傷后，患者多出現生命體征不穩(wěn)定，故可能延誤治療時機。有研究顯示[10]，在缺血缺氧性腦病新生兒中，病情穩(wěn)定后24 h內和5 d后開始高壓氧，后者效果弱于前者。若大型氧艙具備危重病監(jiān)護和搶救能力，生命體征不穩(wěn)定患者可以在醫(yī)護人員陪同下，藥物、機械通氣和高壓氧治療同時進行。關于療程，目前沒有統(tǒng)一觀點。有人認為可以一直治療至意識恢復和病情改善，腦電圖恢復正常為止，甚至可以治療多達200次[1,11]。

正壓通氣高濃度給氧是利用呼吸機間斷給予高濃度含氧氣流，輔以正壓通氣，可快速、大幅提高組織氧含量，增加血氧彌散量及有效彌散距離，促進昏迷覺醒，改善生命功能活動。有類似于高壓氧的作用。因可在病房內進行，故對病情危重、生命體征不穩(wěn)定的患者也可使用。

本組3例患者予亞低溫治療。大部分患者均予高壓氧治療，治療次數多在數十次甚至上百次，患者接受和耐受程度較高。由于高壓氧屬無創(chuàng)治療，且對患者配合程度要求較低，因而對認知功能障礙和精神障礙的缺血缺氧性腦病患者是很重要的康復治療方法。

藥物治療包括神經保護類藥物、降顱壓藥物和抗癲癇藥物[12]。神經保護類藥物有納洛酮、神經節(jié)苷脂、依達拉奉等，還包括糖皮質激素、阿片類藥物等[13-14]，褪黑素、硫酸鎂、別嘌呤醇、骨橋蛋白、氟桂利嗪、一氧化氮、過氧化氫氣體和溶液、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)等藥物均曾用于缺血缺氧性腦病的治療[15]，但缺乏大規(guī)模臨床試驗證據。

近年來研究發(fā)現，在人體神經元、神經膠質細胞、血管內皮細胞、海馬細胞和脊髓等組織和細胞內，均有促紅細胞生成素表達，腦源性促紅細胞生成素可保護對缺氧損傷最敏感的神經元。促紅細胞生成素聯合低溫治療在國內外均有應用于新生兒缺血缺氧性腦病的報道，且療效確切，可改善患兒預后[16-18]。但在成人患者中尚無報道。

本組患者大部分發(fā)病后出現認知功能下降、精神和情緒障礙等，治療加用鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛、石杉堿甲、尼莫地平等改善認知功能藥物，5-羥色胺再攝取抑制劑、奧氮平、喹硫平等改善情緒和精神癥狀藥物對癥治療。經過治療，認知、精神和情緒障礙可以得到一定程度改善。

本組患者的障礙點包括意識障礙、認知障礙、語言障礙、肢體運動障礙、平衡障礙、二便障礙及精神和情緒障礙。因患者臨床表現各異，要結合患者不同的障礙給予相應康復訓練。

認知障礙發(fā)生率很高，可表現為記憶、計算、視空間等方面受損，常用的評價量表是MMSE，對于能夠配合的患者我們還常用Loewenstein認知功能評定量表做進一步檢查。根據評定結果對患者進行注意訓練、記憶訓練、空間辨認訓練、計算訓練等。

語言障礙的發(fā)病率也很高，包括構音障礙和失語癥。除常規(guī)認知訓練、構音障礙訓練、失語癥治療訓練外，經顱磁刺激也越來越多地應用于有認知障礙和語言障礙的患者，有肯定效果[19-20]，尤其對不能配合主動訓練的患者。音樂治療近年來越來越多地應用于康復領域，應用音樂音調療法，選擇患者合適的曲子，讓患者發(fā)出易發(fā)的單音節(jié)詞代替歌詞等形式進行訓練，對非流暢性失語、抑郁患者均有一定效果[21-22]。

大部分患者均表現出肢體運動功能障礙，康復訓練時應用關節(jié)活動度維持和改善訓練、肌力增強訓練、平衡功能康復訓練、步行與移動能力訓練等。可根據患者情況選擇Brunnstrom技術、Bobath法、Rood法等。需要注意的是，缺血缺氧性腦病后患者的運動功能障礙既可以表現為錐體系受損，也可以表現為錐體外系受損。對于表現為錐體外系受損的患者，運動障礙主要表現為強直、少動、震顫和姿勢反應障礙，可繼發(fā)關節(jié)攣縮和變形，表現為特有的小碎步步態(tài)。運動訓練時應使用放松訓練、關節(jié)活動范圍訓練、肌力訓練、姿勢訓練和平衡訓練等，放松僵硬的肌群，擴大關節(jié)活動度，提高肌力，改善姿勢和提高坐立位平衡。對于錐體系受損的患者，應遵循中樞性癱瘓恢復路徑，進行良肢位擺放、關節(jié)活動度維持、體位轉換、控制痙攣等訓練，逐步過渡至坐位訓練、站立訓練和步行訓練[1]。針灸對認知、情緒、二便障礙、肢體運動障礙等均有作用，可聯合中醫(yī)科共同為患者進行治療。

神經干細胞移植近年來受到廣泛關注。神經干細胞是神經組織的前體細胞，具有自我更新和多向分化的潛能。在特定的微環(huán)境誘導下能分化成神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等神經細胞。神經干細胞可能通過取代受損的神經細胞，整合到神經環(huán)路中，分泌神經營養(yǎng)因子，促進新生血管形成等機制，恢復患者神經系統(tǒng)功能。目前國內外已有多項基于動物模型進行的缺血缺氧性腦病神經干細胞移植研究，移植后可在損傷處發(fā)現移植的神經干細胞，最長可存活9個月，并可以向神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等神經細胞分化。目前大多認為急性期移植效果好；但也有研究認為急性期主要側重于神經營養(yǎng)保護、抗炎和免疫抑制作用，慢性期側重于血管和神經組織重建[23]。但目前為止，神經干細胞治療缺血缺氧性腦病仍處于研究階段。本組患者中1例曾行神經干細胞移植術，但效果不明顯。

通過康復治療和訓練，約一半患者ADL有所提高；但仍有部分患者，雖經康復治療和訓練，功能障礙和ADL未得到改善，考慮原因如下：①缺血缺氧時間長，腦部損傷嚴重；②發(fā)病早期因病情或條件限制未積極進行針對性治療，如高壓氧、亞低溫治療等；③康復治療介入晚，早期未進行必要的良肢位擺放和活動，關節(jié)攣縮、下肢靜脈血栓等并發(fā)癥較多或較重。

總之，缺血缺氧性腦病致殘率高，早期積極系統(tǒng)、有針對性的綜合康復治療能夠在一定程度上提高患者的生活質量和生活能力。預防方面，在減少意外發(fā)生的同時，提高心肺復蘇的成功率顯得尤為重要。