陳耿明 王錦云 黃國(guó)強(qiáng)

[摘要] 目的 探討骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療尋常型銀屑病（PV）患者的臨床效果及對(duì)血清白細(xì)胞介素6、17、23（IL-6、IL-17、IL-23）水平的影響。 方法 選取2015年3月～2016年11月揭陽(yáng)市人民醫(yī)院皮膚與性病科收治的尋常型銀屑病患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單藥組及聯(lián)合組，每組各40例。單藥組給予復(fù)方氟米松治療，聯(lián)合組在單藥組給藥基礎(chǔ)上給予骨化三醇治療。比較兩組治療前后的嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）、皮損總面積百分比及臨床效果，檢測(cè)及對(duì)比治療前后血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并比較安全性及復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 兩組治療后PASI評(píng)分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前，且聯(lián)合組治療后均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合組均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），聯(lián)合組治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療PV患者可明顯提高臨床療效，顯著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并可減少?gòu)?fù)發(fā)情況，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，具有推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 骨化三醇；復(fù)方氟米松；尋常性銀屑??；臨床療效；白細(xì)胞介素

[中圖分類號(hào)] R758.63 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0135-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with compound Flumethasone in the treatment of psoriasis vulgaris （PV） patients and the influences on the serum levels of interleukin 6， 17 and 23 （IL-6， IL-17， IL-23）. Methods From March 2015 to November 2016， in Department of Dermatology and Venereal Diseases， Jieyang People's Hospital， 80 PV patients were selected， they were divided into single drug group and combined group by random digital table method， with 40 cases in each group. The single drug group was treated with compound Flumetasone， while the combined group was given Calcitriol on the base of the single drug group. The severity index （PASI） and the total area percentage of skin lesions before and after treatment and the clinical efficacy in the two groups were compared， and the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 were detected and compared before and after treatment， then the safety and recurrences were compared. Results After treatment， the PASI scores and total area percentage of skin of two groups were significantly lower than those before treatment， and these of the combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the single drug group， the differences were statistically significant（P < 0.05）. After treatment， the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 in the two groups were significantly lower than those before treatment， these of combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rates of total adverse reactions between the combined group and the single drug group during the treatment （P > 0.05）， and the recurrence rate of the combined group within 1 year after treatment was significantly lower than that of the single drug group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Calcitriol combined with compound Flumethasone for the treatment of PV can significantly improve the clinical efficacy， significantly reduce the serum levels of IL-6， IL-17 and IL-23， reduce the recurrence， and there is no obvious increase in adverse reactions， which has the value of popularization.

[Key words] Calcitriol； Compound Flumethasone； Psoriasis vulgaris； Clinical efficacy； Interleukin

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，其中尋常型銀屑?。≒V）在臨床中最為常見，約占90%以上，且近年來(lái)PV發(fā)病率明顯升高[1]。PV主要臨床表現(xiàn)為丘疹、紅斑及磷屑，給患者帶來(lái)極大精神及心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量[2]。復(fù)方氟米松軟膏常用于治療和角質(zhì)化過度相關(guān)的皮膚病，在PV的治療中已取得一定療效，但單一用藥效果并不十分理想[3]。骨化三醇是維生素D3的一種重要活性代謝產(chǎn)物，有研究顯示[4]，骨化三醇對(duì)銀屑病性關(guān)節(jié)炎具有較好療效。但將骨化三醇與復(fù)方氟米松聯(lián)合應(yīng)用于PV治療中尚未有明確報(bào)道。鑒于此，本研究特進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，探討骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松的應(yīng)用效果，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2016年11月揭陽(yáng)市人民醫(yī)院皮膚與性病科收治的尋常型銀屑病患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單藥組及聯(lián)合組，每組各40例。單藥組男21例，女19例；年齡17～60歲，平均（33.25±5.28）歲；病程1個(gè)月～21年，平均（9.38±2.76）年；靜止期23例，進(jìn)行期17例。聯(lián)合組男22例，女18例；年齡19～62歲，平均（34.96±6.12）歲；病程3個(gè)月～19年，平均（8.97±2.17）年；靜止期25例，進(jìn)行期15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合PV診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者頭頸部、軀干、上肢、下肢至少有一處皮損面積；③嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）≥3分[6]；④可隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①膿皰型、紅皮病型及關(guān)節(jié)病型等其他類型銀屑?。虎诎橛袊?yán)重心、肝、腎功能不全者；③伴有高血鈣疾病者；④近3個(gè)月內(nèi)服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；⑤近1個(gè)月內(nèi)使用紫外線治療者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦對(duì)藥物有過敏反應(yīng)者。

1.2 方法

1.2.1 單藥組 給予復(fù)方氟米松軟膏（香港澳美制藥廠，15 g/管，生產(chǎn)批號(hào)：140502）治療，薄層涂于患處，并在緩和摩擦均勻后采用帶孔紗布稍稍包扎，2次/d，連續(xù)12周。

1.2.2 聯(lián)合組 在單藥組基礎(chǔ)上，另給予骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，0.25 μg×10粒，生產(chǎn)批號(hào)：1405141）治療，口服，0.25 μg/次，2次/d，連續(xù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 PASI評(píng)分及皮損總面積百分比 均于治療前后進(jìn)行PASI測(cè)評(píng)，并計(jì)算皮損總面積百分比，PASI包括皮損面積評(píng)分及皮損嚴(yán)重程度評(píng)分，其中皮損嚴(yán)重程度包括紅斑、浸潤(rùn)及表皮磷屑3個(gè)方面，均按0～4分（0分：無(wú)；1分：輕度；2分：中度；3分：重度；4分：極重度）計(jì)分，皮損面積評(píng)分按0～6分（0分：無(wú)皮疹；1分：1%～9%；2分：>9%～29%：3分：>29%～49%：4分：>49%～69%；5分：>69%～89%；6分：>89%～100%）計(jì)分，根據(jù)公式算出各軀體部位分值，然后相加得PASI評(píng)分，最高為72分，且分?jǐn)?shù)越高，皮損程度越重及病變范圍越大；將全身分為頭頸部、軀干、上肢、下肢共4個(gè)部位，分別占體表面積的10%、30%、20%、40%，計(jì)算皮損總面積百分比。

1.3.2 臨床療效 根據(jù)PASI評(píng)分下降率對(duì)療效進(jìn)行判定，PASI評(píng)分下降率=（治療前PASI評(píng)分-治療后PASI評(píng)分）/治療前PASI評(píng)分×100%，PASI評(píng)分下降率：≥90%記為痊愈，60%≤PASI評(píng)分下降率<90%記為顯效，20%≤PASI評(píng)分下降率<60%記為有效，<20%記為無(wú)效；總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清IL-6、IL-17及IL-23水平 均于治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血4 mL，離心10 min（離心半徑10 cm，3000 r/min），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)血清IL-6、IL-17及IL-23水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)于上海酶聯(lián)生物公司。

1.3.4 安全性及復(fù)發(fā)情況 統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并統(tǒng)計(jì)治療后1年內(nèi)患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)是指隨訪期間，治療痊愈、顯效、有效患者的皮損PASI指數(shù)增加>30%以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PASI評(píng)分及皮損總面積百分比

治療前兩組PASI評(píng)分及皮損總面積百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組PASI評(píng)分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效

聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平

治療前，兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 安全性及復(fù)發(fā)情況

治療期間，兩組均未見肝腎功、血鉀、血糖、血尿常規(guī)等出現(xiàn)異常情況，聯(lián)合組有4例出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅伴瘙癢感、2例輕微頭痛、1例便秘，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%，單藥組有5例出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅伴瘙癢感，單藥組總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.392，P = 0.531）；此外，治療后1年內(nèi)，聯(lián)合組36例總有效患者中有6例出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率為16.67%，單藥組29例總有效患者中有13例出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率為44.83%，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯低于單藥組（χ2 = 4.871，P = 0.027）。

3 討論

PV病因復(fù)雜，多由遺傳、免疫功能紊亂、外傷感染及精神刺激等因素引起，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清晰。IL-6、IL-17、IL-23均屬細(xì)胞因子，均參與炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)過程，有研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，銀屑病患者血清及皮損處IL-6、IL-17及IL-23水平均呈高表達(dá)狀態(tài)。抑制炎性反應(yīng)及細(xì)胞過度增殖是臨床PV患者常用治療策略。復(fù)方氟米松軟膏具有抗炎、抗過敏、血管收縮、抗組織增生及角質(zhì)層分離脫屑等作用，是治療PV常用藥[9]。但PV具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作及難治愈等特點(diǎn)，單一用藥見效較慢，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單藥組治療后其臨床總有效率為72.50%，證實(shí)了單用復(fù)方氟米松的療效有一定局限性。因此，需積極尋求更佳有效的治療方法，以提高治療效果，改善預(yù)后。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后的PASI評(píng)分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前及單藥組（P < 0.05），且聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療PV可明顯促進(jìn)病情改善，提高臨床療效。復(fù)方氟米松軟膏由匹伐酸氟米松和水楊酸組成，其有效成分氟米松是一種中等強(qiáng)度的局部用甾體藥，屬于糖皮質(zhì)激素類，具有抗組織增生的功效，另一有效成分水楊酸具有抗菌、角質(zhì)層分離、脫屑等功能，并能夠促使糖皮質(zhì)激素穿透至皮膚深層，增強(qiáng)藥效，對(duì)PV患者具有一定作用[10-11]；有研究表明[12]，給予銀屑病患者口服骨化三醇治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，PASI指數(shù)明顯降低。骨化三醇是維生素D3的一種重要活性代謝產(chǎn)物，通過維生素D3受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及跨膜信息傳遞等途徑調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鈣磷代謝，增加鈣濃度，發(fā)揮調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)及角化作用，并能夠抑制角朊細(xì)胞增生，促進(jìn)角朊細(xì)胞分化，使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及分化恢復(fù)正常，用于治療PV療效肯定[13-14]。因此，將骨化三醇與復(fù)方氟米松聯(lián)合應(yīng)用于PV患者，可明顯加快病情恢復(fù)，顯著提高療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前及單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療PV可明顯減輕炎性反應(yīng)。PV患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞異常活化，IL-6、IL-17及IL-23等細(xì)胞因子大量分泌。IL-6可誘導(dǎo)及促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞過度增生，并可促進(jìn)銀屑病皮損炎癥形成，加重病情[15]；IL-17可促使趨化因子產(chǎn)生，促使中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞大量增殖，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的抗微生物肽的表達(dá)，增強(qiáng)炎性反應(yīng)，造成組織損傷[16]；IL-23可介導(dǎo)Th17細(xì)胞效應(yīng)，調(diào)控組織炎性反應(yīng)，加重PV皮損[17]。因此，在PV治療中，抑制IL-6、IL-17及IL-23分泌具有重要作用。有研究顯示[18]，骨化三醇可通過抑制IL-6的表達(dá)，而抑制牙周炎性反應(yīng)，另有研究顯示[19]，對(duì)初診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者給予骨化三醇治療，IL-17水平明顯降低，此與本研究結(jié)果相符合。骨化三醇通過與細(xì)胞內(nèi)維生素D受體結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能及炎癥防御作用，活化的T淋巴細(xì)胞中存在維生素D3受體，則骨化三醇可直接抑制T淋巴細(xì)胞的生物活性，從而抑制炎癥細(xì)胞活化及減少炎癥因子分泌，進(jìn)而降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平[20-22]。因此，骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松可明顯減輕PV患者炎性反應(yīng)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），聯(lián)合組治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療PV，不會(huì)顯著增加患者不良反應(yīng)，且可明顯減少患者復(fù)發(fā)情況。

綜上所述，對(duì)PV患者實(shí)施骨化三醇聯(lián)合復(fù)方氟米松治療，可明顯提高臨床療效，并可顯著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并顯著降低復(fù)發(fā)率，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王軍，肖漢龍，羅建華，等.NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏及消銀顆粒治療尋常性銀屑病臨床療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2015，14（6）：358-360.

[2] 丁佩軍，顧志英，徐平，等.清熱活血合劑治療血熱型尋常型銀屑病臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（1）：37-40.

[3] 初金玉，劉麗英，鄂佳，等.銀屑膠囊聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27（26）：3665-3667.

[4] 張寧，戴錦朝，于仁波.锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合骨化三醇治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].人民軍醫(yī)，2015，58（6）：664-665.

[5] 趙辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：78-79.

[6] 周冬梅.白疕（尋常型銀屑病）診療方案[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)銀屑病中醫(yī)藥防治交流會(huì)，2011.

[7] 樊超，向華國(guó)，陳宏翔，等.紅斑型銀屑病患者他克莫司治療前后IL-17 A、IL-22和IL-6的變化分析[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2016，13（5）：276-280.

[8] Mortezavi M，Ritchlin C. IL12/IL23 Inhibition in the Treatment of Psoriatic Arthritis [J]. Curr Treat Options in Rheum，2015，1（2）：197-209.

[9] 馮瑞瑤，席建元，李小鵬，等.銀屑平丸聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2017，16（1）：57-59.

[10] 宋琳毅，周乃慧，王淼淼，等.白芍總苷膠囊聯(lián)合阿維A和復(fù)方氟米松治療銀屑病的臨床效果[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2017，30（8）：854-857.

[11] 汪敏，夏雨，王秀英，等.紅光照射及復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏護(hù)理治療慢性濕疹的臨床觀察[J].激光雜志，2015，36（11）：157-159.

[12] Kowalzick L. Clinical experience with topical calcitriol（1，25-dihydroxyvitamin D3）in psoriasis [J]. Br J Dermatol，2015，144（s58）：21-25.

[13] 李雪梅，胡櫻迪，呂彬，等.骨化三醇沖擊治療終末期腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)療效及安全性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（2）：134-135.

[14] 陳樂，吳曉蕓. 骨化三醇、西那卡塞聯(lián)合綜合干預(yù)對(duì)MHD患者SHPT鈣、磷代謝及甲狀旁腺激素的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（6）：759-761.

[15] 藍(lán)善輝，葉進(jìn)，鄒嫻，等.雷公藤多苷對(duì)尋常性銀屑病患者血清中白細(xì)胞介素-6、17及23水平的影響[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（12）：877-879.

[16] Kim J，Bissonnette R，Lee J，et al. The spectrum of mild-to-severe psoriasis vulgaris is defined by a common activation of IL-17 pathway genes，but with key differences in immune regulatory genes [J]. J Invest Dermatol，2016， 136（11）：2173-2182.

[17] 魏義花，付昱，蔣東英，等.甲氨蝶呤對(duì)尋常性銀屑病患者血清IL-23，IL-17水平影響[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2015，29（3）：249-250.

[18] 唐曉琳，劉俊超，包穆蓉，等.骨化三醇對(duì)牙齦卟啉單胞菌脂多糖誘導(dǎo)的人牙周膜細(xì)胞IL-8、IL-6表達(dá)的影響研究[J].中國(guó)實(shí)用口腔科雜志，2016，9（12）：734-737.

[19] 溫鴻雁，羅靜，張曉英，等.1，25-二羥維生素D3對(duì)初診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌Th17相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（4）：317-321.

[20] 劉翠蘭，劉華，程錦繡，等.骨化三醇聯(lián)合羥苯磺酸鈣對(duì)糖尿病腹膜透析患者微炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2017，45（3）：67-70.

[21] 譚菲.骨化三醇聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的臨床研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（27）：61-64.

[22] 白福瑞.步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒和骨化三醇膠丸治療心血管神經(jīng)癥的效果研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（1）：98-100.