潘鋒

中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會（CSCCP）2018年工作會議及年度大會5月24日至27日在深圳舉行，CSCCP主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科學(xué)分會副會長、北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科魏麗惠教授以及來自全國的1500多位專家學(xué)者出席會議。會議期間魏麗惠教授接受了記者的采訪。魏麗惠教授指出，現(xiàn)有疫苗并不能預(yù)防所有的人乳頭瘤病毒（HPV）感染，無論接種二價、四價還是九價HPV疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查。CSCCP自2015年以來已成功連續(xù)舉辦4屆大會，4年來大會就宮頸癌防治等結(jié)合國外研究進展和我國國情提出了多個中國專家共識與規(guī)范，推動了我國宮頸癌防控事業(yè)的發(fā)展。

HPV16、18引發(fā)70%的宮頸癌

魏麗惠教授介紹，雖然全球?qū)m頸癌發(fā)病率與死亡率在過去30年間顯著下降，但我國宮頸癌發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢。中國女性宮頸癌發(fā)病高峰集中在40～59歲，死亡率也隨年齡增加而增高。引起宮頸癌發(fā)病高危型HPV感染在我國女性中呈“雙峰”現(xiàn)象，即17～24歲和40～44歲出現(xiàn)兩個感染高峰。研究顯示，我國新發(fā)宮頸癌病例在40～64歲的女性中達到高峰，高危型HPV持續(xù)感染與高級別上皮病變和癌癥密切相關(guān)。

魏麗惠教授介紹，在幾乎90%以上的宮頸癌病例的樣本中，都能找到HPV，這印證了HPV是宮頸癌致病病毒的觀點，也使得宮頸癌成為目前人類所有惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤。HPV是一種小的雙鏈DNA病毒，可感染皮膚和黏膜上皮細胞。目前已鑒定出超過200種HPV型別。大量研究已明確與癌癥相關(guān)的13種高危型別分別是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，高危型別HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致癌前病變，繼而進展成為宮頸癌，其中HPV16、18與宮頸癌關(guān)系最為密切，可引起70%宮頸癌，低危型別HPV6、11等與90%的生殖器疣密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，HPV從感染到發(fā)病的自然過程是：HPV感染后，大部分女性可以被自身機體免疫機制清除，因此絕大多數(shù)HPV感染是一過性的，且無臨床癥狀，但某些高危型別持續(xù)感染HPV后可導(dǎo)致細胞病變并最終進展為宮頸癌。初始HPV感染后一年左右，約20%的人會出現(xiàn)持續(xù)感染，其中部分出現(xiàn)細胞學(xué)形態(tài)變化，即1級宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CIN1）；此后1～5年間出現(xiàn)2級或3級宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CIN2/3）。癌前病變數(shù)年后會進展為宮頸癌。此外，HPV 感染引起的相關(guān)腫瘤還有陰莖癌、外陰陰道癌、肛門癌、生殖器濕疣等。

魏麗惠教授說，世界衛(wèi)生組織提出的腫瘤三級預(yù)防原則同樣適用于宮頸癌。宮頸癌一級預(yù)防的主要措施是HPV疫苗接種和健康教育，如果在女性沒有被感染HPV之前給予疫苗注射，可阻斷高危型HPV16、18 亞型感染，從而預(yù)防70%的宮頸癌發(fā)生。隨著HPV疫苗在全球十余年的應(yīng)用，宮頸癌一級到三級防治體系已初步建立。目前有三種HPV疫苗在全球獲得上市批準，包括四價的佳達修，覆蓋HPV6、11、16、18四個型別；二價的希瑞適，覆蓋HPV 16、18兩個型別；默沙東的九價疫苗，覆蓋HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九個型別。我國2016年批準二價的希瑞適、2017年批準四價的佳達修上市，2018年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理機構(gòu)有條件地批準了用于預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗在中國上市。

魏麗惠教授還解釋說，宮頸癌二級預(yù)防就是篩查和積極治療癌前病變，發(fā)生了癌前病變（也稱宮頸高級別病變）就存在著向?qū)m頸癌發(fā)展的危險，必須要進行臨床干預(yù)和治療。三級預(yù)防是對宮頸癌的治療，對早期宮頸癌給予積極治療仍然可以獲得很高的生存率。

HPV疫苗的有效性和安全性良好

魏麗惠教授介紹，HPV疫苗是一種重組的疫苗，不包含病毒的DNA，因此對人體是安全的且無傳染性。近年來國際上對HPV疫苗的有效性開展了多個方面的評價研究，包括從未感染婦女的保護性、性活躍女性再感染的保護性、疫苗的長期保護作用等。

對于完全沒有被感染過HPV的年輕女性，16～26歲女性和24～25歲女性兩個年齡組HPV疫苗都達到了非常好的保護效果。16～26歲的女性組可預(yù)防HPV16、18型相關(guān)的CIN2/3，與HPV16相關(guān)減少97.6%，與HPV18相關(guān)減少100.0%，預(yù)防HPV6、11、16、18型相關(guān)外生殖器病變。24～25歲的女性組可減少88.7%的HPV6、11、16、18相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病。

對性活躍有一過性HPV感染的女性，通過對接種疫苗后女性進行3～4年的隨訪，相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示對16～26歲的女性CIN （任何級別）和外生殖器病變可達到100%的保護效力；對24～45歲的女性中針對HPV6、11、16、18型相關(guān)的持續(xù)性感染、CIN和外生殖器疾病，疫苗的有效性達66.9%，因此既往有一過性HPV感染的女性接種HPV疫苗也都可以得到不同程度的獲益。

有關(guān)HPV疫苗接種后持續(xù)保護時間的研究方面，北歐對16～23歲年輕女性接種疫苗后進行了長達12年的隨訪，哥倫比亞對24～45歲女性接種后疫苗進行了長達10年的隨訪，均未發(fā)現(xiàn)與HPV16、18相關(guān)的CIN2級及以上病變，這說明二價和四價HPV疫苗對預(yù)防宮頸癌是有效的，特別是從未感染過HPV的年輕女性。目前仍在繼續(xù)觀察疫苗接種后的有效性；另外有研究顯示，多因素分析LEEP術(shù)后未接種疫苗是復(fù)發(fā)獨立危險因素，HSIL術(shù)后接種HPV疫苗可能有助預(yù)防復(fù)發(fā)。全球的資料表明，HPV疫苗上市10年來是安全的，但在注射部位可能出現(xiàn)局部的紅腫熱痛，一般5天內(nèi)消失；全身不良事件有頭痛、發(fā)熱、疲倦等，一般15天內(nèi)消失。

魏麗惠教授還介紹了二價疫苗在中國人群的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，隨訪15個月后，HPV16、18引起的持續(xù)感染下降94.2%；隨訪57個月后，CIN的保護率為93.2%，CIN2以上的保護率為87.3%。HPV四價疫苗國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗顯示，9～45歲女性誘導(dǎo)強效免疫應(yīng)答，接種后4種亞型HPV血清抗體滴度持續(xù)性良好。中國20～45歲女性接種HPV疫苗后，對預(yù)防4個型別相關(guān)HPV持續(xù)感染和生殖器病變效果良好，12個月HPV持續(xù)感染減少91%，78個月的隨訪研究表明，與疫苗相關(guān)的HPV6、11、16、18型以及對CIN1、CIN2/3級以上病變的保護率達到100%。

WHO推薦使用HPV疫苗

魏麗惠教授介紹說，世界衛(wèi)生組織（WHO）免疫接種咨詢委員會推薦（ACIP）2017年再次建議將HPV疫苗接種納入各個國家的免疫規(guī)劃，建議在選擇HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃時，應(yīng)考慮當?shù)豀PV相關(guān)公共衛(wèi)生問題的負擔(dān)、批準的HPV疫苗使用的負擔(dān)、批準的HPV疫苗使用人群范圍、疫苗價格、供給、免疫規(guī)劃情況等。HPV疫苗接種應(yīng)作為宮頸癌和其他相關(guān)疾病綜合預(yù)防策略的一部分。二價、四價和九價疫苗在免疫原性、預(yù)防HPV16、18相關(guān)宮頸癌的效力和效果方面無差別，已上市的三種疫苗均為預(yù)防性HPV疫苗，對HPV感染及相關(guān)疾病不具有治療作用，推薦接種的主要目標年齡人群是9～14歲未發(fā)生性生活的女孩，次要目標人群是男性或≥15歲的女性，對未發(fā)生性生活的女孩進行接種，將獲得最佳的預(yù)防效果，已上市的三種疫苗均具有良好的安全性和有效性。

在采訪中，魏麗惠教授還分別介紹了我國二價、四價和九價HPV疫苗的接種對象和適應(yīng)癥。

二價人乳頭瘤病毒吸附疫苗推薦用于9～25歲的女性，近日國家藥監(jiān)部門已批準二價疫苗適用于9～45歲女性。在我國批準的二價、四價及及九價均用于預(yù)防因高危型HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌，以及CIN1。四價人乳頭瘤疫苗（釀酒酵母）推薦用于 20～45 歲的女性，國外已批準其可用于 9～19 歲的女孩接種，由于隨著年齡增長暴露于HPV 的風(fēng)險升高，因此建議盡早接種。四價疫苗適用于預(yù)防因高危 HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌、CIN1，四價疫苗國內(nèi)臨床試驗尚未證實本品對低危 HPV6、11 型相關(guān)疾病有保護效果。

2018年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理機關(guān)宣布有條件批準用于預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗在中國上市并就此作出說明，批準九價HPV疫苗上市是基于產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測情況以及基于此前四價HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。國家藥監(jiān)部門有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，有條件批準了產(chǎn)品的進口注冊。國家藥監(jiān)部門要求企業(yè)制定風(fēng)險管控計劃，按要求開展上市后的研究工作。

九價HPV（釀酒酵母）適用于 16～26 歲的女性。國際多中心臨床試驗所提供的免疫原性替代診斷數(shù)據(jù)顯示，九價HPV疫苗可用于9～15歲的女孩接種，中國9～15歲女孩接種的臨床研究尚在進行中。九價疫苗適用于預(yù)防由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的宮頸癌，以及由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的癌前病變或不典型增生；預(yù)防CIN2/3以及宮頸原位腺癌（AIS）和CIN1，預(yù)防 HPV16、18、31、33、45、52、58引起的感染。美國、歐洲、加拿大、日本、韓國等國家地區(qū)都規(guī)定了HPV疫苗的適應(yīng)人群及適應(yīng)證?；谥袊R床試驗的數(shù)據(jù)，2017年發(fā)布的中國子宮頸癌綜合防控指南指出，中國HPV疫苗接種的主要目標人群為13～15歲的女孩，次要目標人群為16～26歲的女性，可接種人群為9～45歲的女性。

目前，我國有十余個國產(chǎn)HPV疫苗正處在臨床研究階段，其中廈門大學(xué)等聯(lián)合研制的HPV16、18二價疫苗已經(jīng)完成Ⅲ期臨床實驗并于2017年11月申報生產(chǎn)。與現(xiàn)有疫苗相比較，該國產(chǎn)疫苗使用大腸埃希菌表達系統(tǒng)，具有安全性高、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)速度快、工藝簡單，易擴大產(chǎn)能等優(yōu)點， Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，國產(chǎn)疫苗的安全性、對HPV16、18相關(guān)的CIN2+、VIN2+、VaIN2+以及對HPV持續(xù)感染的保護性與現(xiàn)有進口疫苗相當。使用PRIME模型進行簡略分析，顯示在我國推廣應(yīng)用HPV疫苗具有較好的成本效益。

魏麗惠教授說，澳大利亞1991年推出了全國宮頸癌檢查項目，每兩年進行一次細胞學(xué)篩查。2006年疫苗上市以來，作為首個研發(fā)HPV疫苗的國家，澳大利亞實施了國家免疫接種計劃，年齡在19歲以下的女孩和男孩可免費得到2劑疫苗接種。到2016年，澳大利亞15歲女孩中的78.6%和15歲男孩中的72.9%接種過疫苗。從2005～2015年，澳大利亞18～24歲女性的HPV感染率從22.7%下降到1.1%，防治成效巨大。據(jù)此推算，澳大利亞40年后有可能成為世界上第一個消滅宮頸癌的國家。

接種與篩查并重

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會王臨虹教授在CSCCP年會上介紹，子宮頸癌流行狀況差距背后是預(yù)防保健服務(wù)的不平衡，在全球已開展的國家HPV疫苗接種項目覆蓋了1.18億女性，但其中只有1%在中低收入國家。10到20歲的女性在發(fā)達國家的覆蓋率為33.6%，而在欠發(fā)達國家只有2.7%，因此，建立高效子宮頸癌防控體系是資源配置不足地區(qū)的必然選擇。全國抽樣調(diào)查顯示，我國宮頸癌篩查率僅為21%，城市、農(nóng)村及東中西部地區(qū)均存在較大差異，中國宮頸癌篩查仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。

在會上，北京大學(xué)第一醫(yī)院趙更力教授對《中國子宮頸癌綜合防控指南》進行了全面解讀，重點強調(diào)了HPV疫苗接種和宮頸癌篩查、特別是組織性篩查的重要性，建議重點接種人群為13～15歲的女孩，特殊人群比如孕婦，雖然沒有專門的試驗觀察孕婦接種的安全性，但根據(jù)目前的證據(jù)顯示，孕婦接種HPV疫苗不會帶來生育的相關(guān)問題。宮頸癌篩查要根據(jù)我國不同地區(qū)的經(jīng)濟社會發(fā)展情況，多種篩查方法并存。趙更力教授還分別介紹了以細胞學(xué)、HPV、VIA為初篩以及HPV和細胞學(xué)聯(lián)合篩查的流程，強調(diào)各個地區(qū)應(yīng)根據(jù)實際情況選擇合適的篩查方案，接種HPV疫苗后仍需要定期參加篩查，以期可以最大程度地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

魏麗惠教授最后總結(jié)說，HPV疫苗接種后仍需要強調(diào)疫苗接種與宮頸癌篩查并重管理，9～18歲主要是進行二價、九價疫苗接種和進行接種疫苗的獲益教育；青春期及生育年齡女性篩查與接種四價疫苗并重；45歲以上者需要強調(diào)篩查的意義和重要性。二價、四價和九價HPV疫苗都已經(jīng)在中國上市，新時期的宮頸病變防治有了更多的手段，我國宮頸癌三級預(yù)防體系已經(jīng)初步形成，但HPV不同型別導(dǎo)致宮頸病變的能力是不一樣的。隨著疫苗時代來臨，當HPV16、18被抑制后其他高危型是否會替代HPV16、18成為主要危險因素，還需要持續(xù)的大樣本臨床觀察，HPV分型檢測則可以幫助了解更多信息。全球范圍內(nèi)90%的宮頸癌是由7 種HPV高危型別引起的，九價疫苗預(yù)防宮頸癌的有效性更高，可達到90%，但由于無法覆蓋所有亞型，因此也無法達到100%的預(yù)防效果。宮頸癌篩查依然是臨床工作中非常重要的工具，注射疫苗后仍需進行定期篩查。由于至今疫苗上市時間只有10年左右，因此對疫苗的遠期保護效果和可能發(fā)生的不良事件等仍需長期的觀察和評估。

專家簡介

魏麗惠，女，教授、博士生導(dǎo)師；現(xiàn)任北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽主任、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副會長、中國女醫(yī)師協(xié)會副會長，擔(dān)任多家專業(yè)期刊的副總編輯、主編，曾任北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任、中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會北京分會副會長及婦產(chǎn)科學(xué)分會主任委員，在婦科和婦科腫瘤診治和研究方面有著豐富的臨床經(jīng)驗。